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Infection par les virus des hépatites B, (Delta), C L3 - Université Paris 7 Dr Felix Agbalika.

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1 Infection par les virus des hépatites B, (Delta), C L3 - Université Paris 7 Dr Felix Agbalika

2 1- Généralités Hépatites = lésions inflammatoires du foie de causes multiples Infectieuses Médicamenteuses Auto-immunes Les hépatites aigües infectieuses virales sont fréquentes,souvent asymptomatiques Les atteintes hépatiques sont liées à : action cytopathique directe de lagent causal ( virus ) action immunitaire contre les cellules hépatiques, le plus souvent

3 2- Tableau clinico-biologique,sil existe, associe Ictère fébrile, prurigineux Sensation de fatigue, dimunition de lappétit Décoloration des selles Brunissement des urines Douleurs abdominales Augmentation +/- importante des transaminases, témoignant de la cytolyse et de laltération du fonctionnement hépatique

4 3- Quels sont les virus capables dentraîner des lésions hépatiques ? hCMV, EBV, HSV1, HSV2, Virus de la fièvre jaune, Mais principalement les 5 virus des hépatites A, B, C,D (delta) et E. Ces 5 virus dits des hépatites ont véritablement un tropisme hépatique quasi-exclusif, bien quils appartiennent à des familles bien différentes et quils sindividualisent par leur mode de transmission, leur évolution et lexistence ou non dun vaccin.

5 4- Ces virus sattaquent au foie qui est lun des organes les plus volumineux et lun des plus importants du corps humain. Cet organe joue un rôle essentiel dans lorganisme

6 Groupe Transmission Génome ChronicitéVaccin VHAPicornavirus Orale ARN-sb- + VHBHepadnavirus Sang ADN-dbp+ + VHCFlavivirus Sang ARN-sb ++ - VHDViroïde Sang ARN-sb + - VHECalicivirus? Orale ARN-sb - - VHGFlavivirus Sang ARN-sb ? - A quels groupes appartiennent les virus dits des hépatites

7 VIRUS de LHEPATITE B (VHB ou HBV) 1- Infection à VHB = Infection à 4 risques+++ Hépatite fulminante Hépatite chronique active Cirrhose Hépatocarcinome - Hépatite B : la plus fréquente cause de maladies hépatiques et du cancer du foie - Hépatite B : 100 fois plus contagieux que le VIH : In British Liver Trust Hepatitis, Hépatite B : 10 ème cause de mortalité dans le monde : In J. Viral hepatitis 2004, 11 : Hépatite B : Mortalité > 10^6 personnes/an dans le monde

8 Hépatite virale B : Problème de santé publique mondiale majeur Prévalence de lAgHBs 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne) < 2% (Faible) 2 milliards360 millions 2 milliards personnes infectées ; 360 millions porteurs chroniques morts par an Hépatites Fulminantes (50.000) (50.000) Cirrhose et Carcinome Hépato-Cellulaire ( )

9 Prévalence variable selon les régions –Zones de forte prévalence > 50% de la population infectée, > 8% de porteurs chroniques de lAg HBs Asie du sud-est, Chine, Afrique subsaharienne Transmission néonatale –Zones de faible prévalence 0,1-0,5% de porteurs chroniques Europe de lOuest, Amérique du Nord, Australie Transmission à lâge adulte (sexuelle ou parentérale) –Zones de moyenne prévalence 2-7% de porteurs chroniques Bassin méditerranéen, Moyen-Orient, Amérique du Sud, Europe de lEst Hépatite virale B : Un virus ubiquitaire

10 Hépatite virale B : Et la France? Enquête de prévalence 2004 (InVs/CNAM) –Données provenant de personnes (18-80 ans) –Prévalence de lAg HBs: 0,65% (IC95 0,45-0,93), soit personnes

11 Hépatite virale B : Modes de transmission (1) Transmission parentérale virions/ml de sérum Forte contagiosité Populations exposées: toxicomanes intra-veineux, patients transfusés avant 1991, personnel médical et paramédical (personnel dhémodialyse ou LAM) Transmission sexuelle et salivaire Présent dans le sperme et les sécrétions cervico- vaginales (Patients présentant des partenaires multiples)

12 Transmission mère-enfant Risque très élevé de chronicité (80-90%) Fonction du niveau de réplication virale Dépistage obligatoire en France (6ème mois) Une prévention possible: la séro-vaccination du nouveau-né (efficacité > 90%) Pas de contre-indication à lallaitement Transmission intra-familiale Contact étroit, salive… Virus relativement stable dans environnement Hépatite virale B : Modes de transmission (2) Surtout dans les pays en développement

13 Hépatite virale B : Transmission verticale : particularités Taux de transmission varie avec le statut sérologique de la mère –AgHbs+, AgHbe+, ADN+ = 95 à 100% –AgHbs+, Anticorps antiHbe+, ADN- = 10 à 20% Risque d'évolution chronique de l'enfant variable en fonction de l'âge d'infection PREVENTION +++ : urgence néonatale globulines dans les 72 heures Vaccination 1°dose

14 Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin (brin + court) 4 ORF Chevauchantes Enveloppe AgHBc, AgHBe Polymérase, HBX ( Transactivateur oncogène cellulaire) Rétro Transcription: RT Organisation génomique du VHB

15 Capside (C) sAgHBs (S) MAgHBs (S+préS2) LAgHBs (S+préS2+préS1) ADN Polymérase (P) Morphologie du VHB

16 sAgHBs (S) MAgHBs (S+préS2) LAgHBs (S+préS2+préS1) « AgHBs » : permet lattachement à la cellule cible Les protéines denveloppe ou de surface COOH Adapté de Torresi J., 2005 sG145R sP120T sD144H/A/E NH2 S - S S - S S - S S-S S-S Déterminant « a » Ac. Anti-HBs protecteurs LAgHBs situé à la surface du virus induit la synthèse danticorps anti-HBs neutralisants et protecteurs

17 Rôle de la capside ou denveloppe Protège le génome codant aussi AgHBc, non retrouvé dans sérum des patients Cible de la réponse immunitaire +++ Cytotoxique +++; anticorps anti-Hbs Cytotoxique +++; anticorps anti-Hbs NB:anti-HBc sont la trace sérologique systématique de linfection par le VHB

18 Promoteur basal du Core PrécoreCore AgHBc (22 kDA) Peptide Signal Protéine Pré C (25 kDA) AgHBe (18 kDA) La prot.du core: système HBe / HBc A1762T / G1764AG1896A Délétion 1764 / 1771 expression AgHBe expression AgHBe S. Brichler, 2007 Mutations pré-core

19 AgHBeAgHBe : –Marqueur de la Réplication du virus sauvage –Tolérance Immunologique (infection materno-fœtale) Ac anti-HBeLa Séroconversion Ac anti-HBe –Est le résultat de lélimination immune VHB sauvage –Premier verrou immunologique qui clôt la réplication active du VHB sauvage Bon pronostic +++ Bon pronostic +++ Le système HBe / HBc : suite

20 Morphologie du VHB – particules/ml de sang Particule de Dane (42nm) : virus complet infectieux Sphérule ou tubule (22nm) : excès AgHBs Proportion:

21 Cycle de réplication du VHB : Existence dune phase de transcription inverse

22 Contage Guérison 90-95% Infection chronique Portage sain 30% 5-10% 70% Hépatite chronique Cirrhose 20% CHC 20% (3-5%/an) Hépatite aiguë Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Ag HBs+ Incubation : 6 sem à 6 mois 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Hépatite virale B : Histoire naturelle de la maladie

23 Physiopathologie de lhépatite B Virus à tropisme hépatocytaire mais peu cytotoxique Intensité du conflit virus-réponse immunitaire détermine la gravité de l'infection et le polymorphisme de l'hépatite B –lymphocytes T : destruction des cellules infectées –lymphocytes B : production Ac neutralisant les virus circulant Risque dinfection chronique dépend de létat du système immunitaire (et de lâge) 90% en cas dinfection périnatale 20-30% dans lenfance 1% à lâge adulte

24 Différentes phases Immunotolérance 2-4 semaines chez ladulte, plusieurs décennies si contamination néonatale Charge virale très élevée Transaminases normales, histologie normale ou activité minime Réponse immunologique Période dhépatite symptomatique Baisse de la charge virale Cytolyse et activité Plusieurs (dizaines) années en cas dhépatite chronique Phase de portage inactif Baisse importante de la charge virale Transaminases normales, pas dactivité histologique Phase de réactivation Charge à nouveau élevée Cytolyse et activité histologique Favorisée par limmunodépression Physiopathologie de lhépatite B

25 Hépatite virale B : Hépatite aiguë Très polymorphe Incubation 4-10 semaines Asymptomatique dans 90% des cas (+++) Forme symptomatique –Phase pré-ictérique (1 semaine) –Phase ictérique –Biologie Cytolyse hépatique TP (+++) Sérologie Virémie très importante ( virions/ml)

26 Hépatite virale B : Hépatite fulminante Hépatite fulminante (1%) –Le VHB: 70% des cas dhépatite fulminante dorigine virale dans le monde –Forme commune initialement –Signes évocateurs Encéphalopathie, coma TP < 30% –Syndrome hémorragique, hypoglycémie –Décès dans 80% des cas –Transplantation (+++)

27 Portage de lAg HBs > 6 mois –5% chez limmunocompétent adulte –50% chez limmunodéprimé Portage asymptomatique –30% des porteurs chroniques –Transaminases normales –Réplication virale faible –Histologie normale ou sub-normale –Evolution Disparition de lAg HBs (3% par an) Risque de réactivation (ex: facteur dimmunosuppression) Hépatite virale B : Hépatite chronique (1)

28 Hépatite chronique –Peu symptomatique –Différentes phases Réplication virale +/- importante Activité biologique et histologique variable –Lésions histologiques Evaluation –PBH –Marqueurs non invasifs (sanguins, élastométrie) Nécrose, infiltrat inflammatoire, fibrose Cirrhose (survenue 20 à 30 ans après le contage) Hépatite virale B : Hépatite chronique (2)

29 Hépatite virale B : Cancer primitif du foie Nombreux facteurs prédictifs dévolution : –Age lors de la contamination –Sexe masculin –Intensité de la réplication virale –Co-infections virales (VIH, VHD, VHC) –Alcool –Diabète et obésité –Tabac –Infections par certains génotypes de VHB –…

30 Hépatite virale B : Diagnostic indirect Réaction immunologique de lorganisme +++ Réaction immunologique de lorganisme +++ anti-HBc IgM Ac anti-HBc IgM : infection aiguë (+/- réplication) anti-HBc Totaux Ac anti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle de linfection +++ anti-HBe Ac anti-HBe : premier verrou immunologique anti-HBs Ac anti-HBs : marqueur de résolution et de protection

31 Hépatite virale B : Diagnostic direct – Détection de protéines virales (ELISA +++ ) AgHBs : marqueur de linfection VHB AgHBs : marqueur de linfection VHB AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage – Détection du génome viral +++ (PCR, TMA, hybridation) marqueur de réplication des virus sauvages et mutés marqueur de réplication des virus sauvages et mutés Mise en évidence du virus ou ses constituants Mise en évidence du virus ou ses constituants

32 ADN VHB Seuil de détectionAnti-HBsAgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBc Totaux AgHBe Concentration Relative Durée dinfection (mois) Anti-HBe Hépatite virale B : Histoire naturelle de linfection résolue

33 Hépatite virale B : Histoire naturelle de linfection résolue Seuil de détection Anti-HBe AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBc Totaux AgHBe Concentration Relative Durée dinfection (Années) (Mois) Années Anti-HBs

34 Hépatite virale B : Les Anticorps anti-HBc « isolés » Infection Chronique A Mutants Ag HBs VHB : Infection Occulte (rare) ( PCR Ultra sensible +++ ) Immunité Ancienne Perte des Anti-HBs Fenêtre Sérologique Après Disparition AgHBs Avant Apparition anti-HBs Seuil de détection Anti-HBe AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBc Totaux AgHBe Concentration Relative Durée dexposition (Années) (Mois) Années Anti-HBs

35 Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (1) AgHBs Ac anti HBc (IgG) 2marqueurs Demblée 2 marqueurs (techniques ELISA) Neg Négatif Absence de marqueur dinfection par le VHB par le VHB

36 Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (2) AgHBs Ac anti HBc (IgG) Neg Pos Ac anti HBs Pos > 10 mUI/ml Infection Résolue Immunité assurée Négatif Ac HBc Isolé

37 Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (3) AgHBs et Ac anti HBc (IgG) : Pos HBV DNA > UI/ml IgM anti HBc AgHBe / anti-HBe Pos Hépatite Aigu ë Neg Hépatite Chronique NegPos Virus sauvage Charge Virale VHB +++

38 Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (4) AgHBs et Ac anti HBc (IgG) : Pos AgHBe / anti-HBe NegPos Charge Virale VHB +++ HBV DNA UI/ml UI/ml « Portage inactif » HBV DNA > UI/ml* « Mutant Pré C »

39 Incapacité à sécréter lAgHBe du fait dune mutation dans la région pré-C 40 à 80% des hépatites chroniques dans le Bassin Méditerranéen sont dûes à des virus mutants pré-C Le mode de transmission est similaire à celui de la souche sauvage (sexuelle, toxicomanie, TMF…) Fréquence plus élevée des hépatites aiguës sévères et fulminantes ??? France : apparition après plusieurs années dévolution dune hépatite B chronique par accumulation de mutations aléatoires Attention : profil sérologique particulier sans AgHbe Hépatite virale B : Mutants pré-core du VHB

40 Hépatite virale B : Résumé des Différents Tableaux cliniques Porteur Inactif 1.AgHBs > 6 mois 2.AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) 3.HBV DNA < /3 UI/ml 4.ALAT / ASAT normales 5.Anapath : signes modérés < F2 Hépatite Chronique (Virus sauvage) 1.AgHBs > 6 mois 2.AgHBe (+) et Ac anti HBe (-) 3.HBV DNA > UI/ml 4.ALAT / ASAT ou N ale 5.Anapath : > F2 ou 6 mois 2.AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) 3.HBV DNA copies/ml 4.ALAT / ASAT ou N ale 5.Anapath : > F2 (Mutant pré C-C)

41 Ag HBsAnti-HBsIgM HBc Anti- HBc AgHBeAnti-HBeADN-VHB Aiguë ++ ++/- + Guérie + +-+/- Vaccination + (>10UI/L) Chronique + 6 mois + Active Inactive Indétect. ou faible Mutant pré-core Hépatite virale B : Profils et marqueurs clés de linfection

42 Hépatite virale B : Les différentes techniques de quantification ADN Copies/mL TMA Digene II Std uS bDNA Hybridation Moléculaire HBVCobas PCR Temps réel Affigene Amplification Génomique TMA Copies Digene Copies bDNA s Copies TMA Copies PCR Doù : Unités Internationales /ml (UI/ml) ou log(UI/ml)

43 Hépatite virale B : Indications de la quantification ADN Distinction entre porteurs inactifs d'Ag HBs et porteurs chroniques Détermination des patients porteurs chroniques candidats à un traitement antiviral Détection des virus mutants pré-C : Ag HBe négatif Réactivation du VHB en particulier chez les immuno- déprimés Marqueur defficacité thérapeutique Dépistage, détection précoce de linfection

44 Hépatite virale B : Variabilité naturelle 2. Erreurs de la polymérase au cours de la réplication Taux derreurs : par nucléotide copié (Pas de correction possible : pas dactivité 3-5 exonucléase correctrice) 1.Production virale > 10 9 virions / jour Accumulation des mutations sur le génome Compétition entre populations virales Sélection de nouveaux variants (VIH : ) (VIH : ) 3.Pression Immunitaire et des traitements

45 World J Gastroenterol 2007 January 7; 13(1): A 1 D 3 D 3 D 4 D 4 F 2 F 2 F 4 F 4 D/E J. Virol..2008; 82: I ? Hépatite virale B : Variabilité naturelle et Épidémiologie moléculaire

46 Hépatite virale B : Traitements ImmunomodulateursImmunomodulateurs –Interféron –Interféron (recombinant; pégylé) –Thymosin 1 –Vaccins Thérapeutiques Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides) –Lamivudine –Adéfovir dipivoxyl –Entécavir –Ténofovir –Telbivudine* –Emtricitabine –Famciclovir –Autres … Combinaisons Mutants Mutants

47 rtV84M rtS85ArtA181T/V rtN236T rtN236T rtV214A rtQ215S Résistance ADV (Adéfovir) rtI169T rtT184G rtS202IrtM250V Résistance ETV (+LMVr) (Entécavir) rtL80V/IrtL180MrtA181V rtT128N rtV173LrtM204V/I/S Résistance LMV (Lamivudine) Protéine Terminale Espaceur Polymérase Transcriptase Inverse RNase H aa I(G) II(F) A B C D E (rt1) (rt344) rtA194T rtA194T ? Résistance TDF Hépatite virale B : Mutants de la polymerase

48 1 log 1. Mutation(s) 2. Rebond virologique 3. Rebond biochimique 4. Aggravation des lésions hépatiques Nadir Pression Immunitaire /Médicaments Temps ADN VHB log ADN VHB log UI/ml ALAT Hépatite virale B : Dynamique de sélection des mutants de résistance

49 Années AnaloguesNucléos(t)ides Hépatite virale B : Dynamique dapparition des Mutants

50 Hépatite virale B : Prévention de lhépatite B Transfusion et donneurs dorganes : recherche Ac anti-HBc et Ag HBs Mesures prophylactiques –hygiène : porteurs chroniques –éducation personnels de santé (hémodialyse....) –VACCINATION / VACCINATION / VACCINATION Vaccins obtenus par génie génétique (Ag HBs) Protection efficace 4-10% de non répondeurs –Age > 40 ans –Immunodépression, alcool Schéma: mois –Dès lâge de 2 mois et avant 13 ans (en privilégiant la vaccination des nourrissons) –Profession de santé (+++)

51 Considérés comme immunisés –Vaccination contre VHB menée à terme (attestation médicale, carnet de santé) selon le schéma recommandé –Anticorps anti-HBs > 100 mUI/mL –Anticorps anti-HBs entre 10 et 100 avec absence dAgHBs Dans les autres cas (sous réserve dun Ag HBs négatif) –Vaccination faite ou reprise jusquà détection des Ac anti-HBs (6 injections maximum) En labsence de réponse à la vaccination, postulants ou professionnels admis ou maintenus sans limitation dactivité mais surveillance annuelle des marqueurs sériques Hépatite virale B : Prévention de lhépatite B (2)

52 Hépatite virale Delta : Un virus satellite du VHB 42 nm22 nm37 nm Virus de l'hépatite BParticules videsVirus de l'hépatite D Ag HBs Ag HBc Ag HD S (p24) L (p27) polymérase ADN ARN

53 Structure : virus défectif, incapable de se répliquer de manière autonome nécessité d'un virus "helper" : HBV virus à ARN monocaténaire utilise comme enveloppe la protéine Ag HBs du virus HBV (permet la transmission de cellule à cellule et de sujet à sujet) réplication autonome épidémiologie et mode de contamination se superposent porteurs d Ag HBs infectés par HDV : 5% Hépatite virale Delta : Caractéristiques

54 Hépatite virale Delta : Quand la rechercher? En pratique : recherche des marqueurs Delta chez tout porteur d'AgHBs Et hépatite aiguë chez porteur chronique AgHBs hépatite aiguë sévère survenant chez un sujet à risque (toxicomane, personne venant de zone d'endémie)

55 Diagnostic Hépatite virale Delta :

56 Hépatite virale Delta : Prévention LAg HBs étant le constituant majeure de lenveloppe du VHD, la vaccination contre lhépatite B protège également de lhépatite delta.

57 Hépatite virale C : Historique En 1974, la sérologie HAV et HBV a permis de montrer que 90% des hépatites post- transfusionnelles étaient nonA / nonB En 1989, le VHC est le premier virus découvert par des techniques de biologie moléculaire sans que la particule virale soit vue en microscopie électronique et en l absence de système de culture cellulaire (Choo et al.). En 1990, le premier test de dépistage sérologique est mis sur le marché.

58 Hépatite virale C : Taxonomie FlavivirusPestivirusHepacivirus VFJ (Fièvre jaune) VEJ (Encéphalite japonaise) BVDV (Bovine Viral Diarrhoea Virus ) VHC FLAVIVIRIDAE

59 ENVELOPPE GLYCOPROTEINES DENVELOPPE E1 / E2 NUCLEOCAPSIDE ARN viral Hépatite virale C : Structure Diamètre de la particule : 55 à 65 nm

60 Protéines structurales Protéines non- structurales Région non codante Hépatite virale C : Organisation génomique ARN monocaténaire polarité positive ~ 9OOO nucléotides Un seul cadre de lecture

61 Hépatite virale C : Epidémiologie Distribution mondiale, endémique (150 à 200 millions individus dans le monde) –3 zones de prévalence : zone de faible prévalence (<0,5%) –pays scandinaves, Canada, Suisse zone de prévalence intermédiaire (1%) –USA, Europe de l'Ouest zone de forte prévalence (>2% jusquà 10%) –Asie, Afrique, Amérique du Sud, Europe de l'Est –Prévalence en France : 1,2 à 1,3% ( à personnes infectées) dont 80% sont virémiques et la moitié ne connaissent pas leur statut sérologique 30% chez les co-infectés VIH

62 Hépatite virale C : Epidémiologie : situation en 2008

63 Hépatite virale C : Epidémiologie : situation en France Données InVS, 2006

64 Production de particules virales par jour Erreurs de la NS5B réplicase, pas dactivité auto- réparatrice Pression de sélection de mutants par la réponse immunitaire de lhôte –présence de quasi-espèces échappant à la réponse immune Classification génotypique 6 génotypes (1, 2, 3...), nombreux sous-types (a, b...) existence de génotypes différents en fonction des pays et des groupes à risque Importance du génotype pour la réponse au traitement Hépatite virale C : Variabilité génétique et classification

65 Classification des souches selon le degré dhomologie de leur séquence nucléotidique % de similarité sur le génome complet Génotype (1 à 6) 70 % Sous-type (a, b…) 85 % (Simmonds et al. 1999) (Zein et al. 2000) Hépatite virale C : Variabilité génétique et classification

66 1a, 1b 2a, 2b, 3a 1b 2a, 2b, 2c, 3a, 4,5 4 5a 1b 1b, 6 1b, 3a 3b 2a 4 Hépatite virale C : Variabilité génétique et répartition

67 Parentérale : 60 à 70% post transfusionnelle en diminution (dépistage obligatoire des dons du sang Jan 90) percutanée (toxicomanes) non enrayée (70%), hémodialysés (20%) Sexuelle < 5% Materno-foetale (4% si HCV seule, 12% si co- infection VIH-VHC) Intra-familiale : difficile à évaluer (rasoirs, brosse à dents..) Autres : acupuncture, tatouage, piercing, sniff... Au total, 10% à 20% des cas sont encore d'étiologie indéterminée Hépatite virale C : Transmission

68 Source : Brochure INPES : dépistage de lhépatite C Hépatite virale C : Transmission

69 Hépatite virale C : Génotypes et facteurs de risques

70 Contage Guérison 20% Infection chronique Portage sain < 5% 80% > 95% Hépatite chronique Cirrhose 10 à 20% CHC 3 à 5% par an Hépatite aiguë 90% asymptomatique 10% symptomatique Facteurs prédictifs : Alcool Age > 40 ans Immunodépression 4 à 12 semaines Hépatite virale C : Histoire naturelle

71 Hépatite chronique FibroseCirrhose Score METAVIR Activité: A0 A1 A2A2 A2 A3 A3 Fibrose: F0 F0 F0F1 F2 F3 F ans Hépatite virale C : Progression de la maladie

72 Hépatite virale C : Diagnostic indirect SEROLOGIE : prouve le contact avec le virus Recherche des anticorps circulants dirigés contre les protéines virales, par méthodes immuno-enzymatiques Tests qualitatifs : EIA Tests analytiques : Immunoblot

73 Hépatite virale C : Diagnostic direct PCR : prouve la réplication du virus Recherche de lARN du virus par des méthodes de RT-PCR / hybridation Tests quantitatifs : Charge virale (en UI/mL) Tests analytiques : Géno-typage (Inno LIPA, Séquençage)

74 Symptomes +/- anti-VHC ALT Normal Années Mois ARN VHC Hépatite virale C : Diagnostic hépatite aiguë Apparition des anticorps 4 à 5 semaines après le pic de transaminases, soit 12 à 15 semaines après la contamination

75 Symptomes +/- anti-VHC ALT Normal Années Mois ARN VHC Hépatite virale C : Diagnostic hépatite chronique

76 Hépatite virale C : Algorithme diagnostic (nomenclature 12 Août 1997) 4 Test de première intention pour le dépistage comme le diagnostic u test anti-VHC EIA A contrôler sur un second prélèvement avec un test différent du premier 4 Contrôle sérologique u 2ème test EIA Ou Immunoblot Anti-VHC Pour préciser la sérologie anti-VHC

77 Test analytique utilisant des antigènes recombinants ou des peptides de synthèse. distingue les différents anticorps anti-VHC Le test immunoblot RIBA ® Contrôle fort (3+) NS4 NS3 Capside NS5 SOD Contrôle faible (1+) Hépatite virale C : Test de validation spécifique

78 Hépatite virale C : Limite des tests sérologiques Négatifs durant la séroconversion (fenêtre sérologique de 12 semaines) Attention chez l'immunodéprimé ou le dialysé chronique, les anticorps apparaissent plus tardivement voire restent négatifs –> Intérêt des méthodes de biologie moléculaire

79 Hépatite virale C : Indications de la recherche dARN (PCR) Chez tout patient ayant une sérologie positive afin de savoir sil est virémique Diagnostic d'infection à VHC au stade aigu pré- sérologique Sérologie indéterminée Diagnostic chez nouveau-né ou enfant né de mère séro+ Evaluation de l'infection chez le sujet transplanté ou immunodéprimé Suivi des personnes exposées après un accident d'exposition au sang Suivi de traitement

80 Diagnostic Dépistage Anti-VHC Décision de traiter Charge virale PBH ou TF Bilan pré-thérapeutique Charge virale Génotype de la souche Traitement 3 Réponse Virologique Charge virale Détection ARN VHC Hépatite virale C : Prise en charge du patient VHC+

81 Contage Guérison 30% Infection chronique 70% > 95% Hépatite chronique Cirrhose 10 à 20% CHC 3 à 5% par an Hépatite aiguë Traitement Hépatite virale C : Quand traiter ?

82 Hépatite virale C : Comment traiter ? Le traitement idéal en 2002 pour les malades naïfs (Conférence de consensus, Paris février 2002) Les molécules : INTERFÉRON : propriétés antivirales non spécifiques, immunomodulatrices et antiprolifératives RIBAVIRINE : analogue nucléosidique terminateur de chaine Le schéma thérapeutique : génotype 1 génotypes 2/3 pegIFN -2a / 180µg / sem ou pegIFN -2b / 1,5µg / kg / sem + RBV mg/j selon le poids => 48 sem => 24 sem

83 Amélioration de la réponse virologique soutenue Hépatite virale C : Prise en charge thérapeutique

84 Hépatite virale C : Lavenir de la prise en charge thérapeutique Arrivée imminente dune nouvelle classe thérapeutique anti-VHC : anti-protéases anti VHC


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