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GENERALITES Définition : substance capable, à faibles doses, de tuer ou dinhiber spécifiquement la croissance de certaines bactéries. Laction est spécifique.

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1 GENERALITES Définition : substance capable, à faibles doses, de tuer ou dinhiber spécifiquement la croissance de certaines bactéries. Laction est spécifique des cellules bactériennes et naffecte pas les cellules humaines. Un ATB est défini par son spectre, cest à dire par lensemble des bactéries qui lui sont sensibles. CMI : Concentration Minimale Inhibitrice = concentration dATB au site infecté nécessaire pour obtenir une inhibition de la croissance bactérienne (valeurs in vitro) On dit quun germe est sensible à un ATB donné si la CMI est inférieure ou égale aux concentrations obtenues dans lorganisme avec des posologies usuelles. Antibiogramme : examen de labo permettant de définir, grâce aux calculs des CMI, les ATB actifs sur la souche bactérienne isolée. Nécessite un prélèvement préalable du site infecté. ATB temps-dépendant : lefficacité du traitement dépend de la durée pendant laquelle la concentration au site infecté est supérieure à la CMI. ATB concentration-dépendant : lefficacité dépend de limportance du pic de concentration. Lintérêt est de mettre de fortes doses en flash.

2 ATB bactéricide : provoque directement la mort des bactéries ATB bactériostatique : inhibe la croissance des bactéries mais ne provoque pas leur mort. Nécessite un système immunitaire compétent. Utilisation des ATB : but curatif (traitement dune infection) but prophylactique : avant une intervention chirurgicale, chez lID En curatif, quand instaurer une antibiothérapie ? Attention ! Fièvre infection bactérienne La fièvre accompagne de nombreuses pathologies : cancer, allergie, maladie inflammatoire, infection virale… Importance de la symptomatologie associée et de la recherche dune porte dentrée La fièvre peut être absente Cas où lantibiothérapie doit être instaurée immédiatement : syndrome méningé, fièvre chez le neutropénique, sepsis sévère, endocardite.

3 Comment choisir un ATB ? - nature et site de linfection - caractère communautaire ou hospitalier - terrain du patient (pathologies associées, ID…) - antécédents de prise dATB - si disponible : se baser sur les données de lantibiogramme - tenir compte des effets secondaires et de la toxicité de la molécule, de sa diffusion tissulaire, de sa cinétique. - si nature du germe inconnu : antibiothérapie probabiliste, fonction du pari microbiologique et éventuellement de lécologie de lhôpital. - association de plusieurs molécules : justifiée pour élargir le spectre, augmenter la bactéricidie ou limiter lapparition de mutants résistants. Surveillance dun traitement ATB : - tolérance : réactions allergiques, troubles digestifs, toxicité spécifiques - efficacité :signes cliniques généraux (fièvre, frissons, céphalées…) et spécifiques (brûlures mictionnelles pour une infection urinaire par ex), signes biologiques (marqueurs de linflammation, leucocytes…), stérilisation des prélèvements

4 Problème des résistances : Résistance naturelle : lorsque le germe ne fait pas partie du spectre de lATB (résistance inscrite sur le génome) Résistance acquise : apparition de germes mutants résistants à un ATB auquel la souche était initialement sensible pression de sélection exercée par lATB lui- même. La résistance est chromosomique ou plasmidique Production denzymes inactivatrices Modification de la cible Imperméabilité à lATB Efflux de lATB hors de la bactérie Conséquences : sélection dune population résistante à partir dune seule bactérie (pression de sélection) inefficacité du traitement Utilisation rationnelle et adaptée des ATB Suivi des recommandations de consensus Réalisation de protocoles détablissement

5 LES β LACTAMINES Première famille dantibiotiques découverte (Fleming en 1928) Inhibent la synthèse du constituant principal de la paroi bactérienne, le peptidoglycane, par fixation à des protéines enzymatiques, les PLP (= protéines liant les pénicillines) Bactéricides, temps dépendants Index thérapeutique large Utilisables chez la femme enceinte Élimination urinaire sous forme active adaptation de posologie en cas dIR Effets secondaires : Réaction allergique : urticaire, éruption cutanée, œdème de Quincke, choc anaphylactique (rare). Lallergie est croisée avec les céphalosporines dans 2% des cas. Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales. Association déconseillée avec lAllopurinol (Zyloric*) Association synergique avec les Aminosides (infections sévères) I. LES PENICILLINES 1. Pénicilline G Inactive par VO (détruite en milieu acide) Mauvaise diffusion dans le SNC, LCR, los, la prostate

6 Existence de formes retard (Extencilline*): injection IM, libère lentement le principe actif Spectre dactivité : spirochètes, anaérobies (Clostridium, peptostreptococcus…), C. diphteriae, Listeria, gonocoque, ménigocoque, bacille du rouget du porc, streptocoques, pneumocoques péni- S. Pas de bacilles gram – 2. Pénicilline V Spécialités : Oracilline* Analogue de la Péni G utilisable par VO (stable en milieu acide) Même spectre que Péni G Indications (communes Péni G et V) : angine aiguë à streptocoque (y compris scarlatine), prophylaxie du RAA, gangrène gazeuse, syphilis, maladie du rouget du porc, leptospirose. 3. Pénicilline M Oxacilline (Bristopen*), Cloxacilline (Orbénine*) Forme résistante aux enzymes de dégradation (β lactamases) des staphylocoques Spectre dactivité étroit : staphylocoques méti-S, (streptocoques) Résistances de plus en plus fréquentes à lhôpital, moins souvent en ville Indications : infections cutanées et des parties molles, infections systémiques à staph méti-S

7 4. Pénicilline A Ampicilline (Totapen*), Pivampicilline (Proampi*), Amoxicilline (Clamoxyl*, Bristamox*, Agram*…) Spectre dactivité élargi par rapport aux précédentes molécules : activité sur les entérocoques et certains bacilles gram - : E. coli, Salmonella, Shigella, H. influenza, Proteus, Vibrio cholerae, Brucella Résistance de plus en plus importante des B- Diffusion dans le LCR à fortes posologies Indications : pneumonie et méningite à pneumocoque sensible à la pénicilline, méningite à Listeria, méningite à ménigocoque, endocardite à streptocoque, maladie de Lyme, pyélonéphrite sur données de lantibiogramme). 5. Association amoxicilline + acide clavulanique Augmentin*, Ciblor* Lacide clavulanique est un inhibiteur des β lactamases. Son association avec lamoxicilline permet de restituer lactivité sur les souches résistantes à lamoxicilline seule. Spectre : idem Péni A avec persistance de lactivité sur les souches sécrétrices de β lactamases Résistances fréquentes à lhôpital, notamment sur les entérobactéries. Lacide clavulanique ne passe pas dans le LCR : pas dutilisation dans les méningites

8 6. Carboxy et uréidopénicillines Ticarcilline (Ticarpen*), Ticarcilline + acide clavul (Claventin*), Pipéracilline (Pipéracilline*), Pipéracilline + tazobactam (Tazocilline*) Spectre plus étendu que la pénicilline A, en particulier : P. aeruginosa, acinetobacter, entérobactéries productrices de β lactamases chromosomiques Pas dabsorption orale : formes injectables Utilisé pour traiter les infections à germes résistants à la péni A (sur données de lantibiogramme) ; association avec les aminosides en cas dinfection sévère. 7. Carbapénèmes Imipénème (Tienam*), Ertapénème (Invanz*) Spectre extrêmement large : cocci + sauf staph méti-R, bacille gram -, anaérobies, P. aeruginosa Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) Indications : infections sévères sur données de lantibiogramme

9 II. LES CEPHALOSPORINES 1. Céphalosporines de première génération Céfaclor (Alfatil*), Céfatrizine (Céfaperos*), Céfadroxil (Oracéfal*), Céfalexine (Keforal*…), Céfradine (Dexef*…), Céfapirine (Céfaloject*), Céfazoline (Céfacidal*) Meilleure activité que les Péni A sur certaines entérobactéries et sur H. influenzae Bonne absorption par VO (sauf céfapirine et céfazoline) Indications ciblées en ORL et infections respiratoires. 2. Céphalosporines de deuxième génération Céfuroxime (Cépazine*, Zinnat*) Intérêt limité en curatif depuis lapparition des C3G Intérêt en antibioprophylaxie avant chirurgie (voie injectable) et dans le traitement des infections ORL et respiratoires (VO). 3. Céphamycines Céfotétan (Apacef*), Céfoxitine (Méfoxin*) Bonne activité sur les anaérobies Intérêt en antibioprophylaxie avant chirurgie digestive, gynécologique et prostatique

10 4. Céphalosporines de troisième génération Céfotaxime (Claforan*), Ceftriaxone (Rocéphine*), Ceftazidime (Fortum*), Céfixime (Oroken*), Cefpodoxime (Orélox*) Meilleure résistance aux β lactamases doù un spectre daction plus large Meilleure diffusion tissulaire (y compris LCR) Spectre dactivité : entérobactéries et autres bacilles gram -, bacilles gram +, staph meti-S, cocci gram -, anaérobies. Résistance de P. aeruginsa (sauf ceftazidime), Listeria, staph meti-R, entérocoques Indications : infections sévères à germes sensibles Céfixime (Oroken*) et Cefpodoxime (Orélox*) : utilisables par VO mais indications limitées aux infections ORL, respiratoires et urinaires. 5. Céphalosporines à spectre étendu Céfépime (Axepim*), Cefpirome (Cefrom*) Spectre élargi par rapport aux C3G, notamment activité sur les souches à haut niveau de résistance. Traitement des infections sévères à germes sensibles (chez les patients neutropéniques).

11 MECANISMES DE RESISTANCE DES BETA LACTAMINES Modification des PLP : lATB ne reconnaît plus sa cible (S. Aureus) perméabilité bactérienne Production de ß lactamases (gram -) : dégradation de lATB (entérobactéries) ß lactamase à spectre élargi (BLSE) et céphalosporinase déréprimée Bactéries multi-résistantes Infections difficiles à traiter, morbi-mortalité élevée Mesures disolement Importance dadapter au mieux lantibiothérapie !

12 LES MACROLIDES Spécialités : érythromycine (Erythrocine*, Ery*, Egery*), spiramycine (Rovamycine*), josamycine (Josacine*), roxithromycine (Rulid*, Claramid*), dirithromycine (Dynabac*), clarithromycine (Naxy*, Zeclar*), télithromycine (Ketek*), azithromycine (Zithromax*) Agissent par fixation sur la sous-unité 50S du ribosome inhibition de la synthèse des protéines bactériennes Effet bactériostatique, temps-dépendant Très bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et intra-cellulaire Spectre : streptocoque B, gonocoque, méningocoque, Légionella, Chlamydiae, Rickettsieae, Mycoplasmes, M. avium, H. pylori Résistance des entérobactéries, P. aeruginosa, staph, pneumocoque, entérocoque. Indications : infections ORL, broncho-pulmonaires (sauf pneumocoque), infections dentaires (+ métronidazole), légionellose (+ rifampicine), éradication de H. pylori (en association), infection à M. avium chez lID (en association). Effets secondaires : troubles digestifs, vasoconstriction des extrémités si association avec des dérivés de lergot de seigle (ex: Séglor*), Erythromycine IV peut donner des troubles du rythme et des troubles de la conduction cardiaque. Administration possible chez la femme enceinte.

13 LINCOSAMIDES ET SYNERGISTINES ATB souvent rattachés à la famille des Macrolides : même mécanisme daction mais avec un effet bactéricide. LINCOSAMIDES Lincomycine (Lincocine*), Clindamycine (Dalacine*) Lincomycine plus tellement utilisée (faible activité) Indications limitées : infections à staph sensible, à anaérobies, prophylaxie de lendocardite bactérienne si allergie aux β lactamines, toxoplasmose cérébrale en association. Effets secondaires : troubles digestifs (dont risque de colite pseudo-membraneuse), troubles hépatiques, troubles hémato (rares). SYNERGISTINES Pristinamycine (Pyostacine*), Virginiamycine (Staphylomycine*) Mélange de 2 composants agissant par synergie et conduisant à un effet bactéricide. Pas de forme injectable Indications limitées aux infections non sévère à staph et/ou à strepto et à H. influenzae

14 LES AMINOSIDES Amikacine (Amiklin*), Gentamicine (Gentalline*), Nétilmicine (Nétromicine*), Tobramycine (Nebcine*, Tobi*), Streptomycine (Streptomycine*) Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome inhibition de la synthèse protéique bactérienne. Effet bactéricide, concentration-dépendant Non résorbés par VO formes injectables Spectre : bacilles gram -, staph méti-S, streptomycine active sur M.tuberculosis ; résistance des autres cocci + et des anaérobies. Bonne diffusion tissulaire sauf LCR Indications : Elles sont limitées au traitement des infections sévères hospitalières, soit sur données de lantibiogramme, soit en probabiliste chez lID. Les aminosides ne sont jamais utilisés seuls mais toujours associés à une β lactamine ou à une fluoroquinolone. Effets secondaires : Importante toxicité rénale (Gentamicine++) et auditive (Amikacine++) : respect des CI, précautions demploi et surveillance des concentrations sériques. Éviter les traitements > 10j et respecter la dose unique journalière. Contre-indiqués chez la femme enceinte

15 LES CYCLINES Limécycline (Tétralysal*), métacycline (Physiomycine*), minocycline (Mestacine*…), doxycycline (Vibramycine*, Doxy*, Minocline*…), tygécycline (Tygacil*) Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome inhibition de la synthèse protéique bactérienne ATB bactériostatiques Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et fortes concentrations intra-cellulaires. Spectre daction original : essentiellement bactéries intra-cellulaires : mycoplasmes, chlamidiae, rickettsies, leptospires, tréponème, brucella, plasmodium, H. influenzae. Indications : brucellose, rickettsioses, infections uro-génitales et pulmonaires à chlamidiae et mycoplasmes, infections ORL à H. influenzae, cholera, infections à spirochètes. Spectre particulier de Tygacil* : cocci + (staph y compris meti-R, strepto, entérocoque), bacilles – (enterobacter, citrobacter, E. coli, klebsiella, serratia) indications dans les suppurations abdominales, infections cutanées et des tissus mous. Effets secondaires : troubles digestifs, photosensibilisation, coloration jaune de lémail dentaire chez les enfants < 8 ans Contre-indiqués chez la femme enceinte, lenfant < 8 ans Prendre les cp à distance de tout aliment contenant du calcium

16 LES GLYCOPEPTIDES Vancomycine (Vancomycine*), Teicoplanine (Targocid*) Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane) Bactéricides, temps-dépendants Spectre limité aux cocci + : staphylocoques, entérocoques et pneumocoques. Activité sur les staph meti-R et sur les pneumocoques Péni-R anti-staphylococciques majeurs dernier recours dans les infections à staph multi-résistants Indications : infections sévères à staph méti-R, traitement empiriqe de la fièvre du neutropénique, utilisation possible sur staph méti-S en cas dallergie à la pénicilline. Effets secondaires : - nécrose tissulaire si injection IM de la vanco dilution suffisante et perfusion IV, de préférence par voie centrale. - réaction dhypersensibilité (rougeur du visage et du cou, prurit généralisé, douleurs musculaires) souvent lié à une perfusion trop rapide - toxicité rénale en cas de fortes posologies et/ou de traitements prolongés surveillance des concentrations plasmatiques, adaptation des doses en cas dIR - ototoxicité dose-dépendante (rare)

17 LES FLUOROQUINOLONES Ofloxacine (Oflocet*), Ciprofloxacine (Ciflox*), Péfloxacine (Péflacine*), Lévofloxacine (Tavanic*), Moxifloxacine (Isilox*) Inhibition de lADN gyrase bactérienne incapacité de la molécule dADN à se déformer blocage de la réplication et mort cellulaire. ATB bactéricide, effet est concentration-dépendant sur les B- et temps-dépendant sur les staph. Très bonne diffusion tissulaire (os, LCR, prostate) et intra-cellulaire Spectre : staph méti-S, E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Campylobacter, Vibrio, P. aeruginosa, H. influenzae ; résistance des streptocoques, entérocoques, anaérobies. Indications : infections urinaires basses (cystite simple), pyélonéphrite, prostatites aiguës et chroniques (traitement de référence), infections génitales non gonococciques (alternative aux cyclines), traitement minute de luréthrite gonococcique, autres infections sur données de lantibiogramme (notamment infections à staph méti-S, P. aeruginosa…) Effets secondaires : troubles digestifs, photosensibilisation, douleurs articulaires et musculaires, tendinite avec risque de rupture tendineuse (tendon dAchille) Contre-indiquées chez la femme enceinte et lenfant en période de croissance

18 AUTRES ANTIBIOTIQUES ANTI-STAPHYLOCOCCIQUES Rifampycine (Rifocine*, Rifadine*, Rimactan*) (VO et IV) - Fixation sur lARN polymérase bactérien blocage de la transcription - Effet bactéricide - Bonne diffusion tissulaire et intra-cellulaire - Spectre : Staph (y compris certaines souches méti-R), streptocoques, méningocoques, mycobactéries. - Jamais dutilisation en monothérapie - Indications : infections à staph (si sensible), tuberculose, prophylaxie de la méningite à méningocoque chez les sujets contacts. - Effets secondaires : Induction enzymatique (nombreuses interactions médicamenteuses), toxicité hépatique Acide fusidique (Fucidine*) (VO, IV, pommade) - Inhibition de la synthèse protéique, effet bactériostatique - Spectre : staph, anaérobies (Clostridium, peptococcus, peptostreptococcus)

19 - Jamais de monothérapie - Indications : infections à staph (si sensible) - Effets secondaires : troubles digestifs, réactions allergiques, irritation veineuse lors de la perfusion dilution suffisante Fosfomycine (Fosfocine*) (IV) - Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne, effet bactéricide - Spectre : staph, pneumocoque, entérobactéries sont IS - Jamais de monothérapie - Indications : méningites à staph (excellente diffusion dans le LCR), infections ostéo-articulaires à staph - Existence d une forme orale : Monuril* indication limité au traitement de la cystite aiguë - Effets secondaires : apports sodés importants (4g/j), hypokaliémie, irritation veineuse. OXAZOLIDINONE Linézolide (Zyvoxid*) - Actif per os aux mêmes posologies que la voie IV - Fixation sur le ribosome inhibition de la synthèse protéique bactérienne. - Spectre : staph (+ meti R), entérocoque (+ vanco R), pneumocoque (+ peni R), anaérobies +

20 LANTIBIOTHERAPIE EN RESUME Destinée à traiter ou à prévenir une infection bactérienne Curative : traitement dune infection existante - Choix de lATB basé sur la nature et le site de linfection, la nature du germe et sa sensibilité aux antibiotiques (prélèvement et antibiogramme), le terrain du patient. - Si le choix est vaste : préférer la molécule la moins toxique, la moins coûteuse, dont la CMI est la plus basse - Si germe inconnu : évaluation probabiliste de la nature du germe et de sa sensibilité, en fonction : de la nature et du site de linfection, du caractère hospitalier ou communautaire. Préventive (antibioprophylaxie) : prévention de la survenue dune infection - en fonction dun risque clairement défini (chirurgie, immunodépression) - selon des modalités standardisées (protocoles de services) Associations dantibiotiques : utiles pour : - augmenter la bactéricidie (infections graves, mettant en jeu le pronostic vital)

21 - prévenir lapparition de germes résistants (cas de certains ATB, tuberculose) - élargir le spectre (en probabiliste ou antibioprophylaxie) - il faut toutefois éviter les associations trop prolongées Geste associé à lantibiothérapie : suppression de la cause (si possible) : enlever la sonde urinaire, changer le cathéter de place, remplacer une prothèse valvulaire, résection des tissus nécrosés… Surveillance : amélioration clinique, prélèvements, biologie, dosage ATB (aminoside) Échecs de lantibiothérapie : absence damélioration après 48-72h - dose ou durée ATB insuffisante, mauvaise diffusion dans le site infecté (os, LCR, prostate), ATB non adapté au germe - surinfection par un autre germe ne faisant pas partie du spectre de lATB utilisé, surinfection virale ou fungique - site difficilement stérilisable (valve, biofilm recouvrant les sondes dintubation endo- trachéales) Problème des résistances : ne pas oublier que lexpression de la résistance bactérienne est fonction du bon usage des ATB = utilisation rationnelle des ATB


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