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FAUT-IL CORRIGER UNE HYPOALBUMINEMIE ? Evidemment! Damien LIPPManolie PHAYPHET Maud COUDROT.

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1 FAUT-IL CORRIGER UNE HYPOALBUMINEMIE ? Evidemment! Damien LIPPManolie PHAYPHET Maud COUDROT

2 Albumine humaine Poids moléculaire: Synthèse principalement par le foie Polypeptides de 585 acides aminés 55% de l ensembles des protéines plasmatiques Espace de diffusion : secteur vasculaire 40%, secteur extravasculaire 60% Demi-vie 15 à 19 jours Intestin: phénomène physiologique de trassudation augmenté lors d entéropathies exsudatives non-filtrée par les reins

3 Endogènes: ions organiques ou inorganiques bilirubine acides gras non estérifiés hormones thyroïdiennes glucose Exogènes: médicaments Benzo, penicillines, aspirine, digitoxine Warfarine,phénylbutazone Iode Colorant Vit C Albumine Transport de substances - structure tridimensionnelle qui permet la formation de site de fixation de molécules diverses - régule l activité de nombreux médicaments hypoalbuminémie à 20g/L : 90% d augmentation de la fraction libre

4 EXEMPLE DU CORTISOL Harahian et al NEJM 2004; 350: Dosage du costisol basal, cortisol sous ACTH, cortisol libre chez 66 patients (APACHE III> 15) et 33 volontaires sains 66 patients : 36 alb < 25 Cortisol basal+stimulé est plus bas chez les sujets hypoalbuminémiques alors que le cortisol libre est similaire dans les 2 groupes Chez les 66 patients cortisol libre et cortisol libre stimulé était normal ou élevé Dosage du cortisol libre pourrait éviter l`administration du glucocorticoides inutiles

5 Pression oncotique : Loi de Starling Force hydrostatique Force oncotique Conditions normales =1 mm Hg Etats Hypo-oncotiques = 4 mm Hg 1500 ml drainé Par le système lymphatique

6 Restaurer la pression oncotique? Guyton et al. Circ Res 1959 ; 7: Relation entre l eau pulmonaire extravasculaire et la pression hydrostatique au niveau du capillaire pulmonaire du chien animal sain: œdème pulmonaire à partir de 24 mmHg animal hypo-oncotique : 11 mmHg

7 Les solutés de remplissage Effets de la perfusion d albumine sur la PO, la PaO2 et sur l eau pulmonaire extra-vasculaire Rackow et al. J Appl Physiol 1987;62:2421-5

8 Le pouvoir anti-oxydant Propriétés anti-oxydantes –Groupement thiol (forme oxydée ou réduite ) –Liaison et transport de molécules connues anti- oxydatives –Liaison avec des certains métaux qui permet de limiter la formation de radicaux libres Etat physiologique: les mécanismes anti- oxydants sont suffisants mais peuvent être dépassés en état de stress

9 Perfusion d albumine,albuminémie et thiols Perfusion d albumine chez les sujets sains et les sujets en état de choc septique Quinlan et al Clin Sci 1998; 95:

10 Quinlan et al. Crit Care Med 2004 Vol 32, No 3 Etude prospective, randomisée contre placébo 21 patients ALI : –10 reçoivent 25 g dalbumine toutes les 8 heures –11 reçoivent du placébo Dosage de lalbuminémie, thiols, marqueurs de loxydo-réduction Conclusion: la perfusion dalbumine influence favorablement le statut anti- oxydant tiol-dépendant

11 Contre-Indication et effets secondaires CI: hypersensibilité à l un des constituants Réaction anaphylactoïdes –incidence de 0.033% (< à l incidence avec les gélatines et les HEA, réaction moins intense qu avec les dextrans ) risque infectieux : sécurisation de la préparation très stricte Interférence avec l hémostase –plutôt procoagulant pour des dilutions modérées et plutôt hypocoagulant pour des dilutions plus importantes –pas d effet propre

12 Albumine humaine Indication de l AFSSAPS –Remplissage vasculaire si les colloïdes artificiels sont CI ou à leur posologie maximale –brûlés graves –échanges plasmatiques –syndrome de Lyell –Remplissage vasculaire si syndrome oedémateux majeur associé à une hypoalbuminémie en dehors de la phase initiale de remplissage au cours de GVH

13 Conférence de consensus 1995 Valeur seuil de PO,albuminémie et protidémie en période péri-opératoire sur le risque de survenue d un œdème pulmonaire –PO>12mmHg –albumine >20 g/L –protidémie >35 g/L Place de l albumine dans le remplissage vasculaire –pas d arguments privilégiant l albumine –toxémie gravidique, prévention du syndrome de stimulation ovarienne

14 Albumine humaine Paracentèse de volume important d une ascite tendue ou volumineuse Infection spontanée du liquide d ascite Phase péri-opératoire de transplantation hépatique chez la femme enceinte en situation de pré- éclampsie avec fuite protéique importante démontrée par l hypoprotidémie

15 Conférence de consensus 1995 Indication à lexclusion du remplissage vasculaire Pertes protidiques massives et prolongées associées à un défaut de synthèse brûlés à la phase initiale puis si alb< 20 g/L chirurgie hépatique réanimation post opératoire, fonction de transport (si < aux seuils ) A quelle concentration : pas d étude n a permis de mettre en évidence une différence d efficacité entre 4% et 20% –si hyperinflation hydrique: plutôt 4% –mobiliser l eau extravasculaire plutôt 20%

16 Conférence de consensus 1995 Risques à court et à long termes –réduits –accidents anaphylactoïdes –risque de transmission d agents pathogènes ne peut être exclu mais aucun accident de transmission à ce jour

17 UTILISATION DE LALBUMINE EN REANIMATION: DIFFERENTES SITUATIONS CLINIQUES

18 ALBUMINE et SDRA (1) Albumine et furosémide chez les patients hypoprotidémiques présentant un SDRA Étude de GREG et al. Crit Care Med 2002 Vol 30,n°10

19 * Chez les patients présentant un SDRA, on observe -Hypoprotidémie -Rétention liquidienne -Gain pondéral

20 * Chez les patients présentant un SDRA, on observe -Hypoprotidémie -Rétention liquidienne -Gain pondéral * BUT de létude: déterminer si la diurèse et le remplissage vasculaire chez ces patients, est susceptible daméliorer les échanges gazeux * Etude en double-aveugle, prospective randomisée, vs placebo * 37 patients ventilés, avec un ALI, et prot. Sériques 5g/dL *Pdt 5 jours: 25 g dalb. humaine/8h+furosémide en continu Versus placebo

21 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité

22 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité

23 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative

24 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative

25 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h

26 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h

27 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h 4- Amélioration de lhémodynamique avec significative du rapport PAM (mmHg) /FC (bpm)

28 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h 4- Amélioration de lhémodynamique avec significative du rapport PAM (mmHg) /FC (bpm)

29 * RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h 4- Amélioration de lhémodynamique avec significative du rapport PAM (mmHg) /FC (bpm) DONC, lAlbumine améliore léquilibre liquidien, loxygénation et lhémodynamique chez les patients hypoprotidémiques présentant un SDRA.

30 ALBUMINE ET SEPSIS ROBERT J. and al. Crit Care Med 2000 Vol.28 N°9 Chez les patients en sepsis, lhypoalbuminémie semble être un facteur favorisant de survenue dun SDRA

31 ALBUMINE ET SEPSIS -ETUDE rétrospective chez 455 patients de réanimation (7centres différents) présentant un sepsis sévère. -BUT:Comparer en fonction du taux de protidémie, lévolution de ces patients, la survenue d1 SDRA, le taux de mortalité.

32 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids

33 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids

34 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue dun ARDS 92% des patients ayant développé un ARDS avaient une protidémie 6g/dL.

35 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue dun ARDS

36 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue dun ARDS - une mortalité plus importante

37 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue dun ARDS - une mortalité plus importante - une durée de ventilation mécanique

38 ALBUMINE ET SEPSIS -RESULTATS: Lhypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue dun ARDS - une mortalité plus importante - une durée de ventilation mécanique Et ceci dautant plus que lhypoprotidémie est profonde. Le paramètre qui semble être le plus prédictif dune évolution péjorative est la protidémie de départ et sa variation au cours du temps

39 ALBUMINE ET CIRRHOSE en réanimation Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis SORT P. and al. NEJM, vol 341 N°6 BUT: Déterminer si –l expansion volémique chez les patients porteurs d une cirrhose + infection spontanée du liquide d ascite –avec des perfusion dalbumine –Réduisait la mortalité et la survenue du syndrome hépato-rénal

40 126 patients 63 patients groupe albumine+cefotaxime cefotaxime+Alb 1.5g/kg J0, 1g/kg J3 63 patients groupe contrôle cefotaxime seul 59patients (94%) 62patients(98%) 6 patients (10%) 21 patients (33%) guérison Synd.HR Mortalité pdt Hosp. 6 patients(10%)18 patients(29%) Mortalité à 3 mois (total des DC) 14 patients (22%)26 patients (41%) P=0.36 P=0.002 P=0.01 P=0.03

41 DONC - Diminution de la mortalité - Diminution de lincidence du syndrome hépato-rénal dans le groupe cefotaxime+albumine chez des patients ayant une cirrhose avec infection spontanée du liquide dascite

42 ALBUMINE ET REMPLISSAGE VASCULAIRE Volume Expansion With Albumin Decreases Mortality After Coronary Artery Bypass Graft Surgery Sedrakyan A. and al. CHEST2003;123 BUT: –Déterminer si la perfusion d albumine dans le cadre du remplissage chez ces patients, la mortalité –Comparé au remplissage avec les colloides de synthèse ETUDE rétrospective. Base de donnée regroupant patients A noter pas de significative entre les caractéristiques des patients ayant reçu de l Alb ou des colloides de synthèse le choix était plus fonction des habitudes du sevice

43 RESULTATS: –Tx de mortalité de 25% ds le groupe albumine odds ratio =0.8 avec un IC = –soit 6 DC de moins en post-op de chir. / 1000 patients traités –Résultats identiques ds les différents sous-groupes

44 ALBUMINE CHEZ LES BRÛLES CAUSES de l hypoalbuminémie chez les brûlés: –excès de perte –plus tard, défaut de synthèse (synthèse hépatique déviée vers les prot. de l inflammation, et/ou un apport nutritionnel insuffisant) BUT chez ces patients Maintenir la volémie En effet, pdt les 1eres heures: fuite extravasculaire Constitution en 12 à 18h d un 3ème secteur L œdème pouvant atteindre 10 à 15% du poids du corps

45 SELON LA CONFERENCE DE CONSENSUS DE 1995 Indication de lalbumine chez les brûlés: - Justifiée durant la période initiale pour limiter le phénomène oedémateux en zone non brûlée. - Nest justifiée que passé le délai de lhyperperméabilité transitoire = au-delà de la 8ème heure. - Chez les brûlés les plus graves = atteints sur plus de 30% de la surface corporelle et/ou ayant une hypoalbuminémie <20g/L ou une protidémie<35g/L - Durant la phase de cicatrisation, correction de lhypoalbuminémie en-dessous dune concentration de 20g/L.

46 ALBUMINE CHEZ LE TRAUMATISE CRANIEN GRAVE LAlbumine peut-elle diminuer lœdème cérébral? Plusieurs études récentes, chez le rat effet neuroprotecteur de lalbumine? Alors que depuis 30 ans, aucune molécule anti-oedémateuse na pu faire la preuve de son efficacité. ETUDE: *On reproduit un modèle dischémie-reperfusion en clampant pdt 3h lA.cérébrale moyenne. *Lors de la reperfusion, administration continue dalbumine versus un groupe perfusé avec NaCl 0,9%

47 RESULTATS: Dans le groupe albumine: - amélioration du score neurologique 24, 48 et 72h après lischémie - de la taille de linfarctus histologique de 34% au 3ème jour (groupe traité avec Alb20%) de la taille de linfarctus histologique de 66% (TTT avec Alb 25%) - œdème à J3 ds groupe Alb 20% Disparition de lœdème à J3 ds groupe Alb 25% - Normalisation du coefficient de diffusion de leau au sein de linfarctus en IRM ( de 40% ds le groupe témoin)

48 MODES DACTION possibles: LAlbumine concentrée a un fort pouvoir oncotique donc expansion volémique Hémodilution * des résistances vasculaires * des propriétés rhéologiques du sg et dc des circulations locales collatérales * agrégation plaquettaire Meilleure perfusion des zones de stase, sans pour autant daugmentation importante du débit cérébral NB:Une étude randomisée sur lefficacité de lAlb 20% ds le TC grave est en cours.

49 INOCUITE DE LALBUMINE ?

50 Méta-analyse Cochrane BMJ 1998 Revue systématique des essais cliniques prospectifs randomisés comparant ladministration dalbumine contre rien, cristalloïdes chez les patients de réanimation présentant une hypovolémie, une hypoalbuminémie ou des brûlures 30 essais cliniques (recherche Medline), 1419 patients Critère principal: Mortalité toutes causes confondues en fin de période de suivi (pour chaque étude) Résultats: Groupe Hypovolémie: RR=1.46 (IC95: 0.97 à 2.22) Groupe Brûlures: RR=2.40 (IC95: 1.11 à 5.19) Groupe Hypoalbuminémie: RR=1.69 (IC95: 1.07 à 2.67) Total: RR=1.68 (IC95: 1.26 à 2.23) Surmortalité= 6% Pour 17 patients traités par albumine, 1 décès surajouté

51 Méta-analyse Cochrane: résultats

52 Méta-analyse Cochrane: critiques Contexte général de létude Sous-tendue par des considérations économiques (coût de lalbumine dans un contexte de contrôle des dépenses de santé) Critiques méthodologiques Pas danalyse critique des études retenues Aucune prise en compte: Du domaine des études retenues De leur design Des objectifs (variables physiologiques…) Le critère principal de la méta-analyse (mortalité) diffère des critères principaux spécifiques des études la composant

53 Méta-analyse Cochrane: critiques Durée des études (souvent inférieure à 5 j) Survenue de certains décès au-delà de la durée détude Aucune prise en compte de lâge, de la gravité clinique, de la mortalité attribuable Hétérogénéité de la population étudiée Aucune prise en compte des modalités dadministration dalbumine Dose, objectifs de correction Association à dautres produits (NPT) Aucun contrôle statistique de nombreux facteurs Pas de protocoles dadministration de fluides Pas de protocoles dutilisation des amines Pas de protocole de prise en charge respiratoire

54 Méta-analyse Cochrane: critiques Au total: Conclusions imprudentes, catégoriques hâtives et alarmistes Tirées dune juxtaposition dessais cliniques hétérogènes (exemple: nouveaux-nés à haut risque et adultes) Dont les critères principaux nétaient en général pas la mortalité Mais bien souvent des variables physiologiques Comportant peu ou pas de patients de réanimation médicale Absence dexplication physiopathologique satisfaisante

55 Patient Survival after Human Albumin Administration Wilkes et al.Annals of Internal Medicine 2001 Méta-analyse dessais contrôlés randomisés Méthodes Inclusion dessais cliniques comparant albumine vs cristalloïdes, albumine vs [pas de traitement], albumine vs faibles doses dalbumine Indications: expansion volémique, correction dhypoalbuminémie, hémodilution, maintien de la pression oncotique Recherche informatisée (bases de données MEDLINE, EMBASE, registre Cochrane…)

56 Patient Survival after Human Albumin Administration Wilkes et al.Annals of Internal Medicine 2001 Méta-analyse dessais contrôlés randomisés 55 essais cliniques, dont: traumatologie ou la chirurgie: 27 Brûlures: 4 Hypoalbuminémie: 5 Nouveaux-nés: 6 Ascite: 5 Autres: 8, dont SDRA:2 45 essais concernant exclusivement les adultes 7 essais en aveugle Mortalité: objectif principal de 17 études (31%) Cross-over: 8 études (15%) [cristalloïdes vers albumine]

57 Patient Survival after Human Albumin Administration résultats Pas de différence significative de mortalité globale RR=1.11 (IC95: 0.95 à 1.28)

58 Patient Survival after Human Albumin Administration Méta-analyse dessais contrôlés randomisés Résultats par catégorie dessais: Risque relatif amélioré si restriction à des essais à méthodologie meilleure

59 Patient Survival after Human Albumin Administration Méta-analyse dessais contrôlés randomisés Discussion Pas deffet significatif négatif de ladministration dalbumine sur la mortalité, quel que soit le contexte clinique Mise en évidence des biais non relevés par la méta-analyse Cochrane Effet du changement de critère principal (mortalité dans des études non « designées » pour cela). Cross-over: patients jugés trop gravement atteints pour ne pas bénéficier de lalbumine Possibilité deffets positifs de lalbumine sur la mortalité

60 Etude SAFE: « Comparison of Albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit » NEJM 27 mai 2004 Etude prospective, randomisée, en double-aveugle 6997 patients de réanimation de novembre 2001 à juin 2003 Exclusion de: chirurgie cardiaque, Tx hépatique, brûlures Comparant albumine 4 % (3497 patients) et NaCl 0.9 % (3500 patients)dans le remplissage vasculaire Critère principal: survie à 28j Critères secondaires: nouvelles défaillances dorganes (SOFA), durée de VM, de dialyse, de séjour en réanimation et hospitalière

61 Etude SAFE: « Comparison of Albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit » NEJM 27 mai 2004 Lalbumine ne tue pas Analyse des sous-groupes: Tendance à la de la mortalité dans le groupe SEPSIS

62 Conclusion: Il faut traiter une hypoalbuminémie Arguments physiopathologiques forts: 1.Lhypoalbuminémie est un marqueur pronostique de mortalité indépendant (en particulier de létat inflammatoire et nutritionnel) 2.La plupart des affections sévères amenant en réanimation saccompagnent dune hypoalbuminémie (augmentation de la perméabilité capillaire lors du choc) qui compromet la volémie et loxygénation tissulaire

63 Conclusion: Il faut traiter une hypoalbuminémie (II) 3)Lalbumine a des propriétés essentielles intervenant dans le maintien de lhoméostasie 1)Pouvoir oncotique (responsable de 70 à 80% de la Pression oncotique ) 2)Pouvoir antioxydant et anti-radicaux libres 3)Transport de diverses substances 4)Propriétés anti-agrégations et damélioration de la viscosité sanguine 5)Propriétés anti-inflammatoires

64 Conclusion: Il faut traiter une hypoalbuminémie (III) 4)Dans le cadre du remplissage Moindres quantités de liquide, à expansion volémique comparable Apports sodés associés négligeables 5)Inocuité démontrée (SAFE) 6)Intérêt clinique probable (méta-analyse de Wilkes et al.), démontré dans certaines pathologies: ALI et SDRA Surinfection de liquide dascite

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