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PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse1 Les preuves expérimentales, in vivo, de lefficacité des antibiotiques P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T.

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1 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse1 Les preuves expérimentales, in vivo, de lefficacité des antibiotiques P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mars 2012 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs

2 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse2 Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés La CMI nest quun des facteurs à prendre en compte pour prévoir lefficacité des antibiotiques Les autres facteurs sont liés au patient, aux système délevage etc. –Age, statut immunitaire, thérapeutique individuelle ou collective…. La guérison est un résultat net de tous ces facteurs et ne se réduit pas à linteraction entre lantibiotique et la bactérie

3 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse3 Les preuves expérimentales in vivo de lefficacité des antibiotiques Modèles animaux –rat, souris –espèces cibles Essais cliniques

4 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse4 Le modèle rongeur pour trouver lindice PK/PD le plus approprié à un antibiotique en vue de déterminer son schéma posologique

5 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse5 Modèle dinfection de la cuisse chez la souris

6 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse6 Modèle de souris neutropénique Cyclophosphamide :150 et 100 mg/kg 4 et 1 jour avant linfection expérimentale Infection de la cuisse produite par linjection de 0.1 mL de 10 7 CFU/mL, 2 h avant le traitement Infection pulmonaire produite par un lexposition à un aérosol de 10 9 CFU/mL pendant 45 min, 14 h avant le traitement CFU/g dans la cuisse ou le poumon au moment du traitement

7 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse7 Recherche de corrélation entre les paramètres PD et lefficacité Modèle de souris neutropénique Évaluation de 20 à 30 schémas posologiques différents (5 niveaux de dose et 4 à 6 intervalles de dosage différents) Mesure de lefficacité en termes de Log10 CFU par cuisse ou poumon après 24 h de traitement Recherche de corrélation entre lefficacité et différents indices PK/PD (T>CMI, Cmax/CMI, AUC/CMI

8 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse8 Relation entre différents indices PK/PD et les effets du Céfotaxime contre Klebsiella pneumoniae dans un modèle de pneumonie Craig CID, 1998

9 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse9 Relation entre T>MIC et les effets de l amoxicilline contre Streptococcus pneumoniae dans un modèle dinfection de la cuisse ou du poumon chez le rat

10 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse10 Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif % Mortalité 24 h AUC/MIC

11 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse11 Efficacy of Levofloxacin against Streptococcus pneumoniae in thighs of neutropenic mice

12 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse12 Influence de lintervalle de dosage

13 13 Influence de lintervalle de dosage sur la dose totale nécessaire pour obtenir 50% de lefficacité maximale dun antibiotique sur un modèle dinfection de la cuisse ou du poumon poumon Cuisse Intervalle de dosage (h) ED 50 (mg/kg) Ciprofloxacine Pseudomonas Gentamicine klebsiella lactamines Aminoglycosides /quinolones Legget et al Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 74 Imipéneme klebsiella Ticarcelline P. aeruginosa

14 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse14 Influence du statut immunitaire

15 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse15 Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les Fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif chez le sujet normal ou immunodéprimé 24 h AUC/MIC Mortalité (%) 24 h AUC/MIC

16 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse16 Paramètre PK/PD : -Lactamines Le temps au dessus de la CMI est le meilleur indice pour prédire lefficacité des -Lactamines La concentration plasmatique libre des pénicillines et céphalosporines doit être supérieure à la CMI pendant 40-50% de lintervalle de dosage pour assurer un taux de survie maximal

17 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse17 Paramètres PK/PD pour les fluoroquinolones L AUC/MIC 24h est le meilleur indice pour prévoir lefficacité des fluoroquinolones LAUC/MIC (concentrations libres) doit être dau moins 25-50h pour la plupart des germes pour prévenir la mortalité chez la souris neutropénique

18 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse18 Paramètres PK/PD prédictifs de lefficacité dans un modèle murin dinfection de la cuisse et du poumon Graig T>CMI Pénicillines Céphalosporines Métronidazole Macrolides Clindamycine AUC ou Cmax Quinolones Aminoglycosides Tétracyclines

19 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse19 Les modèles animaux Espèces cibles

20 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse20 –limitation éthique –disponibilité des modèles –pertinence des modèles –standardisation des modèles Modèles expérimentaux d'infection

21 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse21 Titration de dose pour un antibiotique sur une infection expérimentale à E.coli (I) Méthodes –5 niveaux de dose (0, 1, 1.3, 2, 4) –130 poulets (âge: 2 semaines) par niveaux de dose (total : 650 poulets) –Challenge : infection séquentielle j-3 : virus de bronchite infectieuse j 0 : E.coli (dose = 10 6 cfu/poulet) –Administration du produit dans l'eau de boisson (6h/j * 5 jours)

22 PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse22 Titration de dose pour un antibiotique sur une infection expérimentale à E.coli (II) Critères de jugement et résultats (modèle inhibition fractionnelle) ED 50 E 0 (dose 0) EmaxSensibilité* (mg/kg)(n de Hill) mortalité (%) morbidité (% score lésionnel à j= bactériologie à j= (code 1 to 4)


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