Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des antibiotiques

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1 Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des antibiotiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des antibiotiques Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mars 2012 P.L. TOUTAIN PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

2 Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés
La CMI n’est qu’un des facteurs à prendre en compte pour prévoir l’efficacité des antibiotiques Les autres facteurs sont liés au patient, aux système d’élevage etc. Age, statut immunitaire, thérapeutique individuelle ou collective…. La guérison est un résultat net de tous ces facteurs et ne se réduit pas à l’interaction entre l’antibiotique et la bactérie PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

3 Les preuves expérimentales in vivo de l’efficacité des antibiotiques
Modèles animaux rat, souris espèces cibles Essais cliniques PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Le modèle rongeur pour trouver l’indice PK/PD le plus approprié à un antibiotique en vue de déterminer son schéma posologique PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

5 Modèle d’infection de la cuisse chez la souris
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6 Modèle de souris neutropénique
Cyclophosphamide :150 et 100 mg/kg 4 et 1 jour avant l’infection expérimentale Infection de la cuisse produite par l’injection de 0.1 mL de 107 CFU/mL, 2 h avant le traitement Infection pulmonaire produite par un l’exposition à un aérosol de 109 CFU/mL pendant 45 min, 14 h avant le traitement 107-8 CFU/g dans la cuisse ou le poumon au moment du traitement PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

7 Recherche de corrélation entre les paramètres PD et l’efficacité
Modèle de souris neutropénique Évaluation de 20 à 30 schémas posologiques différents (5 niveaux de dose et 4 à 6 intervalles de dosage différents) Mesure de l’efficacité en termes de Log10 CFU par cuisse ou poumon après 24 h de traitement Recherche de corrélation entre l’efficacité et différents indices PK/PD (T>CMI, Cmax/CMI, AUC/CMI PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Relation entre différents indices PK/PD et les effets du Céfotaxime contre Klebsiella pneumoniae dans un modèle de pneumonie 3 10 30 100 300 1000 3000 24 h AUC/MIC ratio 5 6 7 8 9 20 40 60 80 Time above MIC (%) R² = 94% Peak MIC ratio 01 1 10000 Log10 CFU per lung at 24 h PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Craig CID, 1998

9 Changement en Log CFU/par cuisse ou poumon sur 24 ou 48 h
Relation entre T>MIC et les effets de l’ amoxicilline contre Streptococcus pneumoniae dans un modèle d’infection de la cuisse ou du poumon chez le rat 20 40 60 80 100 -4 -2 2 4 Pneumonie cuisse - 24h T> MIC (% de l’ intervalle de dosage) Changement en Log CFU/par cuisse ou poumon sur 24 ou 48 h PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif 3 10 30 100 300 1000 20 40 60 80 % Mortalité 24 h AUC/MIC PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Efficacy of Levofloxacin against Streptococcus pneumoniae in thighs of neutropenic mice PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

12 Influence de l’intervalle de dosage
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13 Gentamicine klebsiella
Influence de l’intervalle de dosage sur la dose totale nécessaire pour obtenir 50% de l’efficacité maximale d’un antibiotique sur un modèle d’infection de la cuisse ou du poumon Cuisse Ticarcelline P. aeruginosa 10000 1000 Ciprofloxacine Pseudomonas 3000 300 poumon 1000 100 ED50 (mg/kg) 300 Imipéneme klebsiella 30 100 10 Gentamicine klebsiella 30 3 10 3 1 3 6 12 24 1 3 6 12 24 Intervalle de dosage (h) b lactamines Aminoglycosides /quinolones Legget et al Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 74

14 Influence du statut immunitaire
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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les Fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif chez le sujet normal ou immunodéprimé 3 10 30 100 300 1000 20 40 60 80 % Mortality 1 2.5 5 25 50 Normal Neutropénique Mortalité (%) 24 h AUC/MIC PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 24 h AUC/MIC

16 Paramètre PK/PD : b-Lactamines
Le temps au dessus de la CMI est le meilleur indice pour prédire l’efficacité des b-Lactamines La concentration plasmatique libre des pénicillines et céphalosporines doit être supérieure à la CMI pendant % de l’intervalle de dosage pour assurer un taux de survie maximal PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

17 Paramètres PK/PD pour les fluoroquinolones
L’ AUC/MIC24h est le meilleur indice pour prévoir l’efficacité des fluoroquinolones L’AUC/MIC (concentrations libres) doit être d’au moins 25-50h pour la plupart des germes pour prévenir la mortalité chez la souris neutropénique PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité dans un modèle murin d’infection de la cuisse et du poumon T>CMI Pénicillines Céphalosporines Métronidazole Macrolides Clindamycine AUC ou Cmax Quinolones Aminoglycosides Tétracyclines PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Graig

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Les modèles animaux Espèces cibles PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

20 Modèles expérimentaux d'infection
limitation éthique disponibilité des modèles pertinence des modèles standardisation des modèles PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Titration de dose pour un antibiotique sur une infection expérimentale à E.coli (I) Méthodes 5 niveaux de dose (0, 1, 1.3, 2, 4) 130 poulets (âge: 2 semaines) par niveaux de dose (total : 650 poulets) Challenge : infection séquentielle j-3 : virus de bronchite infectieuse j 0 : E.coli (dose = 106 cfu/poulet) Administration du produit dans l'eau de boisson (6h/j * 5 jours) PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

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Titration de dose pour un antibiotique sur une infection expérimentale à E.coli (II) Critères de jugement et résultats (modèle inhibition fractionnelle) ED50 E0 (dose 0) Emax Sensibilité* (mg/kg) (n de Hill) mortalité (%) morbidité (% score lésionnel à j= bactériologie à j= (code 1 to 4) PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse