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La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou Avril 2014.

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1 La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou Avril 2014

2 LOCALISATION VASCULAIRE IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE Subit les processus pharmacocinétiques Responsable des actions pharmacodynamiques Importance de la liaison aux protéines plasmatiques

3 Distribution Action Elimination excretion, metabolism C liée Bmax Kd Alb concentrations totales C libre compartiment vasculaire Importance de la forme libre dun principe actif Principe actif

4 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps =X Concentration cible Concentrations totales Concentrations totales

5 Definition : La fraction libre : fu (unbound fraction)

6 temps Ln(C) Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques Ctotale = CMI / fu Clibre = CMISeuil therap La liaison aux protéines plasmatiques Ex. : un antibotique

7 Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques La liaison aux protéines plasmatiques Pour passer des concentrations libres efficaces déterminées in vitro au concentrations totales cibles correspondantes in vivo Pour comparer des gammes de concentrations cibles entre espèces

8 La liaison aux protéines plasmatiques méthodes détude fu = C libre C totale PRINCIPE Mesure des concentrations libres et liées TECHNIQUES DE SEPARATION Dialyse à léquilibre, ultrafiltration Ultracentrifugation PARAMETRE La fraction libre

9 Les protéines impliquées La liaison aux protéines plasmatiques

10 Les modalités de fixation La liaison aux protéines plasmatiques

11 Liaison saturable Liaison « non saturable » Gamme des concentrations efficaces << K D, prot plasma Gamme des concentrations efficaces >> K D, prot plasma

12 La liaison aux protéines plasmatiques

13 Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

14 Definition : La fraction libre : fu (unbound fraction)

15 C liée C libre B max La concentration liée B max : - concentration maximale de sites - proportionnelle à la concentration de protéines de liaison KDKD B max /2 La fraction libre : fu (unbound fraction) K D : - concentration liant la moitié des site de liaison - inversement proportionnel à laffinité pour la protéine

16 Fixation linéaire (non saturable) : C libre << K D La fraction libre : fu (unbound fraction)

17 Effets de modifications de la concentration de protéines Conc protéine augmente B max augmente f u diminue f u augmente Conc protéine diminue B max diminue La fraction libre : fu (unbound fraction)

18 Effets dun déplacement par compétition déplacement par compét. K D augmente f u augmente La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée La fraction libre : fu (unbound fraction)

19 Variations de Bmax : nombre de sites de liaison AlbumineInsuffisance rénale chronique Insuffisance hépatique Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acideInflammation Gestation Variations de la fraction libre

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21 Variations de Bmax : nombre de sites de liaison AlbumineInsuffisance rénale chronique Insuffisance hépatique Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acideInflammation Gestation Variations de KD : affinité de la liaison Phénomène de compétitionProduits endogènes : urée, AGV Médicaments Albumine foetale Variations de la fraction libre

22 Des modifications au niveau des capacités de liaison (B max ) et de laffinité entre le ligand et les protéines (K D ) sont à lorigine de variations de la fraction libre (fu) f u = KDKD K D + B max f u = C libre C totale Variations de la fraction libre

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