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VHC: stéatose et insulinorésistance Vincent Di Martino Service d’Hépatologie CHU Besançon Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris Pr Ratziu,

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1 VHC: stéatose et insulinorésistance Vincent Di Martino Service d’Hépatologie CHU Besançon Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris Pr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Un sujet d’actualité !

3 Un sujet à la mode Résultat de recherche bibliographique : nombre d’articles scientifiques indéxés sur PubMed

4 VHC et stéatose De quoi parle-t-on ? Comment ça marche ? Quelles conséquences pratiques pour les malades ?  sévérité de la maladie du foie  Réponse au traitement anti-viral

5 Le syndrome métabolique Augmentation de la masse grasse  Surpoids  Obésité androïde Dyslipidémie  Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie post- prandiale)  Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et denses) Anomalies de l’utilisation du glucose Anomalies circulatoires  HTA  Augmentation des résistances périphériques  Dysfonction endothéliales

6 Le syndrome métabolique Graisse Viscerale Obésité abdominale

7 Le syndrome métabolique Définition ATPIII au moins des signes suivants : Taille > 102 cm H, 88cm F TG > 1,7 mmol/l HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F TA  130/85 ou traitement G à jeun  6,1 mmol/l Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005 Définition IDF 2005 Obésité abdominale  94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: TG  1,7 mmol/l HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F TA  130/85 ou traitement G à jeun  5,6 mmol/l ou D2T

8 La résistance à l’insuline : définition et évaluation Définition : diminution de la réponse à l’insuline  soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme).  soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). Elle est détectée par :  Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose) Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence:  Clamp euglycémique hyperinsulinique  « Minimal model de Bergman » HGPIV

9 Evaluation Formules simples mais grossières Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3 Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] Bien corrélée au clamp

10 VHC et stéatose De quoi parle-t-on ? Comment ça marche ? Quelles conséquences pratiques pour les malades ?  sévérité de la maladie du foie  Réponse au traitement anti-viral

11 Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines

12 Physiopathologie du syndrome métabolique

13 Comment se forme la stéatose hépatique

14 Foie normalstéatosique

15 2 types de stéatose dans l’hépatite C Surpoids Genotype 3 Diabète Alcool M é dicaments Stéatose métabolique Stéatose virale Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003 Stéatose

16 Le % de stéatose est corrélé au degré d’insulino- résistance chez les patients infectés par le génotype 1 Fartoux et al Gut 2005

17 Le % de stéatose est corrélé à la charge virale chez les patients infectés par le génotype 3 Adinolfi et al, Hepatology 2001

18 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to  -interferon Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT, before  -IFN therapy (1a), at the time of response (1b) and on relapse (1c) Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

19 La stéatose régresse après éradication du VHC chez les patients infectés par le génotype 3 Kumar et al, Hepatology 2002

20 Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII Sabile et al. Hepatology 1999;30:

21 Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) activity in transgenic mice expressing HCV core protein TG Apo B Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Assembly MTP  Perlemuter et al. FASEB J HCV core

22 L’hépatite C est une maladie métabolique L’hépatite C est associée à une altération du métabolisme des lipides et des glucides. Stéatose VHC Diabète type 2

23 Prévalence du diabète au cours de l’hépatite C 9,4%23,6%1232 cirrhoses virales Caronia 12%21%1117 hépatites virales Mason 9%24%304 hépatopathies Grimbert 9%50%100 cirrhoses Allison ContrôlesVHCN Population étudiée

24 Prévalence de l’infection VHC au cours du diabète 2,5%11,5%176 diabète 6172 don sang Simo -7,6%1514 diabèteSangiorgio 0,1%7,5%692 diabète 1014 don sang Okan 1,6%4,2%594 diabète 377 thyroide Mason ContrôlesDiabètiquesN Population étudiée

25 Hépatite C et diabète : dépistage sérologique chez 1561 diabétiques hospitalisés ( ) 4.65 ( ) 5.42 ( ) 6.38 ( ) 0.82% 3.28% 3.72% 4.31% 5.03% 1 2 or more 3 or more 4 or more 5 or more pOR (95% CI)HCV seroprevalence Nb of previous hospitalizations Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)

26 Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Shintani et al. Gastroenterology 2004 Role du TNF- 

27 Insulinorésistance et TNF-  Lecube et al. Diabetes Care HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés

28 Hépatite C et diabète : en résumé Hépatite CDiabète Risque nosocomial Insulinorésistance par - Cirrhose - Effet direct du VHC

29 VHC et stéatose De quoi parle-t-on ? Comment ça marche ? Quelles conséquences pratiques pour les malades ?  sévérité de la maladie du foie  Réponse au traitement anti-viral

30 Insulinorésistance, stéatose et fibrose

31 La NASH (stéato-hépatite non alcoolique) 1. Hit Obésité dyslipidémie (Alcool) Insulinorésistance 2. Hit prédisposition génétique Cytokines (TNF  fer Activation des cellules stellaires TGF  Défaut d‘élimination des EROs

32 Fibrose hépatique et surpoids BMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001

33 Fibrose et glycémie Normal glycemia High glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003

34 Fibrose et insulinorésistance Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004

35 La stéatose est un facteur de risque indépendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006

36 Stéatose 10-30% Mois Stéatose > 30% Stéatose < 5% Stéatose 5-10% Probabilité de progression de fibrose entre 2 biopsies du foie Fartoux et al. Hepatology n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 Stéatose et progression de la fibrose chez hépatite minime

37 Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement

38 Facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral Facteurs prédictifs de réponse établis:  Genotypes 2/3  Charge virale  Age  Sexe  Fibrose Facteurs métaboliques  BMI  Stéatose  Insulinorésistance

39 Surpoids et réponse au traitement Odds ratio Sexe masculin0,35 Genotype 2/311,7 Cirrhose0,15 Obésité (BMI>30)0,24 Bressler et al. hepatology 2003

40 La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 Poynard et al. Hepatology %

41 L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 % de réponse prolongée 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

42 Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitement HOMA Mois Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 Bithérapie

43 Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant TNF-  STAT-1 Interferon IFN-R1

44 Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006

45 Stéatose Diabète Type 2 Stress oxydatif En résumé Insulinorésistance VHC Fibrose Résistance au traitement Génotype 3 TNF-  SOCS Génotype 1

46 En pratique pour les médecins  Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC Pour l’hépatologue  Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO  Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ? (essai à venir) Pour le diabètologue  Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète

47 H, 43 ans, IMC 23 Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordants PBH=A2F3, stéatose 30% PEG+Riba Glitazone HOMA 6,6 3,1 1,5 ARN VHC Log cop/ml PEG+Riba

48 Essai PEGLIST-C PegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à l’Hépatite C AC24 ANRS

49 Eviter les comportements à risque

50

51 Under the left- hand arm is the Thermo- electric Cooler, designed to keep your favorite pre- chilled food and beverage items cold and conveniently located. The phone located under the right- hand arm. Also available for the internet-savvy amongst you is the La-Z-Boy Explorer which has in-built web-surfing capability. La technologie au service du syndrome métabolique

52 En pratique pour les malades Eviter les comportements à risque Traiter le diabète (Tt antiviral) Traiter la dyslipidémie Lutter contre l’insulinorésistance  Perte de poids  Exercice physique Accepter le traitement antiviral d’emblée en cas de génotype 3 Oublier l’alcool…

53 Merci de votre attention


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