Maladies héréditaires de la membrane basale glomérulaire

Maladies héréditaires de la membrane basale glomérulaire
Marie Claire Gubler Inserm U983, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris Séminaire National de Néphrologie CUEN , juin 2010

La barrière de filtration glomérulaire
MBG MBG: Collagène IV Laminines Nidogène HSPG

Maladies héréditaires de la MBG
Anomalies génétiques touchant des protéines normalement présentes dans la MBG Maladies du collagène de type IV. Néphropathies hématuriques: Syndrome d’Alport et variants Hématurie familiale bénigne Hématurie familiale avec tortuosité des artérioles rétiniennes et contractures Maladie de la chaîne beta 2 de laminine : Syndrome de Pierson, une nouvelle maladie de la laminine Maladies génétiques liées à la présence dans la MBG de composants normalement absents de la MBG : Collagène de type III Nail-patella syndrome Glomérulopathie idiopathique à collagène de type III Fibronectine Glomérulopathie à dépôts de fibronectine (FN circulante) AS is an heterogenous disease. First, clinically, the age at end stage renal failure varies widely from kindred to kindred. Patients are usually described as juvenile AS when the ESRF occurs in the first two or three decade of life. In this form of the disaese there is some homogeneity within the families regarding the progression of the renal disease. In the so-calles adult form of the disease, ESRF occurs latter in life, and age at ESRF can vary within a given family. Finally some families present with other disease associated to AS such as diffuse leiomyomatosis.

Collagène de type IV NC1 7S NC NC NC NC NC NC
Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y As other collagen type IV collagen molecule is made of three chains folded into a triple helix. Each chains contains a long collagenous domain with a glycine every three aminoacid, a large globular non collagenous domain at its Cterminus, and a domain called 7S at its N-terminus, 14

Collagène de type IV : 6 chaînes, 6 gènes
3’ 5’ 5’ COL4A2 COL4A1 3’ 13q34 Syndrome HANAC COL4A4 COL4A3 2q35 SA autosomiques HFB COL4A6 COL4A5 Xq22 SA lié à l’X Ubiquitaires Today, 6 chains of type IV collagen called alpha 1 to alpha 6 are known, and are encoded by 6 genes called COL4A1 to COL4A6. These genes are arranged by pairs organized in a head to head fashion onto 3 different chromosomes. Three different networks of type IV collagen are known today: one containsthe alpha 1 and alpha 2 chains and is expressed ubiquitosly in all BM. One contains the alpha 3, alpha4 and alpha5 chains and is expressed in the GBMand in BM of the ear and eye. One contains the alpha5 and 6 chains associated with alpha1 and alpha2 and is expressed in the skin BM. Alport syndrome is due to mutations in COL4A5, encoding the a5 chain in its X-linked form, and to mutation in either COL4A3 or COL4A4, encoding the a3 and the a4 chain, in the AR forms of the disease. MB glomérule, poumon MBs œil, oreille interne MB dermo-épidermique MBs du muscle lisse

Synd Syndrome d’Alport rome d’Alport
Néphropathie héréditaire - Incidence = 1/5000 - Hématurie +/- protéinurie - Insuffisance rénale progressive - Anomalies ultra-structurales de la MBG Surdité de perception Signes oculaires - Lenticone antérieur - Rétinopathie - Dystrophie cornéenne AS is an inherited nephropathy. ). In childhood, macroscopic or microscopic hematuria is the major presenting symptom . .Proteinuria is a common finding in males but is not necessarily present in younger patients. It increases progressively with age, often exceeding 1g/24 hours after 10 to 15 years, with development of nephrotic syndrome in approximatively 40% of cases. The disease progersses toward end stage renal failure. The disaese is characterized by ultrastructural abnormalities of the glomerular basement membrane that are observed by electron microscopy. The kidney disease is frequently associated to hearing defect, which is also progressive Various types of ocular defects involving the lens, retina and cornea have been described . The anterior lenticonus is a regular, conical protrusion on the anterior aspect of the lens. Retinal changes are asymptomatic, but more frequent. They consist of bilateral, densely packed whitish-yellow granulations surrounding the foveal area. Non specific corneal lesions have been recently described in Alport syndrome patients. They consist in posterior polymorphic dystrophy and in recurrent corneal ulceration .

Alport syndrome. Pathologie
Microscopie optique : Pas de lésions spécifiques; cependant, dans quelques cas épaisseur irrégulière de la MBG. Immunofluorescence conventionnelle: Pas de dépôts spécifiques. Mais fréquence de quelques dépôts granuleux de C3 Microscopie électronique : Anomalies ultrastructurales de la MBG AS is an heterogenous disease. First, clinically, the age at end stage renal failure varies widely from kindred to kindred. Patients are usually described as juvenile AS when the ESRF occurs in the first two or three decade of life. In this form of the disaese there is some homogeneity within the families regarding the progression of the renal disease. In the so-calles adult form of the disease, ESRF occurs latter in life, and age at ESRF can vary within a given family. Finally some families present with other disease associated to AS such as diffuse leiomyomatosis.

Syndrome d’Alport : Biopsies rénales précoces et tardives

Syndrome d’ Alport : hétérogénéité morphologique
Alternance de segments épais et minces Epaississement irrégulier de la MBG Another point of heterogeneity in AS is morphologic: some patients show a diffuse irregular thickening of the GBM. Thickening of the GBM can be segmental and associated with thin segments of GBM. And finaly a uniformly thin GBM can also be observed in AS, being more frequent in children. MBG mince (++ chez l’enfant)

Syndrome d’ Alport Hérérogénéité génétique
Maladie du collagène IV, composant essentiel des membranes basales atteinte d’organes différents (rein, oeil, oreille) Hérérogénéité génétique Formes dominantes liées à ‘X (80-85 % des familles) Formes autosomiques récessives (15-20% des familles) Formes autosomiques dominantes (exceptionnelles) The disaese is also heterogeneous from a genetic point of view. In most families the dsease is transmitted as an X-linkde disease. In about 15% of the families the disease is autosomal recessive. Finally rare families with autosomal dominant form of the disease have been reported. Another point of heterogeneity is the fact that some patients do not express normaly the type IV collagen chains in their BM, whereas some other patients do. We will see that this finding is very important for diagnosis of AS

Syndrome d’ Alport lié à l’X Pas de transmission père-fils

Syndrome d’ Alport lié à l’X Mutations du gène COL4A5
80-85% des familles Pas de transmission père-fils Chez les sujets de sexe masculin : Néphropathie sévère évoluant toujours vers l’IRT Atteinte auditive : 80% (67%) Atteinte oculaire : 35% (30%) Corrélations génotype-phénotype + Chez les sujets de sexe féminin : Symptômes mineurs le plus souvent (hématurie, Pu minime) Mais risque d’évolution vers l’’IRT, souvent tardive, chez ~ 20% des patientes Jais et al, JASN 2000 R Bekheirnia et al JASN, 2010

Syndrome d’ Alport lié à l’X Mutations du gène COL4A5 (250 kb; 51 exons)
Mutations de COL4A5 Plus de 600 mutations, de tous les types, dans toute la séquence codante pas de « hot spot » néo-mutations : 10-15% Développement de nouvelles stratégies : Mise en évidence des mutations dans environ 90% des familles

Syndrome d’Alport l!é à l’X Corrélations génotype- phénotype +chez les patients de sexe masculin

Syndrome d’ Alport lié à l’X
Pronostic rénal chez les sujets de sexe féminin Imprévisible: Pas de corrélation significative avec le type de mutation Pas de corrélation avec la sévérité de la maladie chez les sujets de sexe masculin apparentés. Pas de corrélation avec l’atteinte des autres sujets de sexe féminins apparentés Cependant, signification pronostique péjorative de: l’existence et l’augmentation progressive d’une protéinurie L’existence d’une atteinte auditive. The disaese is also heterogeneous from a genetic point of view. In most families the dsease is transmitted as an X-linkde disease. In about 15% of the families the disease is autosomal recessive. Finally rare families with autosomal dominant form of the disease have been reported. Another point of heterogeneity is the fact that some patients do not express normaly the type IV collagen chains in their BM, whereas some other patients do. We will see that this finding is very important for diagnosis of AS

Syndrome d’Alport lié à l’X
Analyse immunohistologique des MB rénales ~ 1/3 des patients : expression normale des chaînes de collagène IV ~ 2/3 des patients : aucune expression des chaînes et 5(IV) chez patients masculins (distribution en mosaïque chez les femmes) Analyse immunohistologique des MB cutanées ~ 2/3 des patients : aucune expression des chaînes  et 5(IV) chez patients masculins(distribution en mosaique chez les femmes) > L’absence de la chaîne a5(IV) dans la MB cutanée permet un diagnostic définitif de SA lié à l’X Conversly there is an exploration which is very cheap very quick and more sensitive, which is the study of the skin basement membrane with antibodies directed against the alpha 5 chain of type IV collagen. In about two third of the male patients affected with X-linked AS, the mutated chain is not produced or, if produced, is unable to assemble within the collagen network. We have seen that in the GBM, the collagen network is made of the a3a4 and a5 chains. Conversly, the skin BM contains a network made of a5, a6, a1 and a2 chains. In patients with a mutated a5 chain the chain is not expressed in skin GBM. It iss a very easy investigation which allow you to affirm that your patients is affecetd with AS. Unfortunately the contrary is not true : the normal expression of a5 does not rule out the diagnosis of AS. In teh GBM, the absence of a5 unables the correct assembly of the a345 network, and these chains are not expressed inpatients not expressing a5.

Syndrome d’ Alport lié à l’X: expression de 5(IV)
Contrôle glomérule This slide illustrate the IF finding in X-linked AS who do not express alpha 5. The GBM, which is normally labeled with an alpha 5 AB, is not lableled in the patient. In the skin, the alpha 5 chain is missing as well, whereas it is expressed in the control (this superficial labeling is an artefact due to keratine). peau

Syndrome d’ Alport lié à l’X: expression des chaînes de collagène IV
SA: Homme SA: Femme Contrôle

Syndrome d’ Alport lié à l’X et léiomyomatose oesophagienne diffuse.

Syndrome d’ Alport lié à l’X et anomalies aortiques
Huit cas rapportés: Dissection aortique 3 cas Anévrisme aortique, rupture 2 cas Insuffisance aortique 1 cas Dilatation aortique asymptomatique 2 cas Manifestations vasculaires précoces: anévrisme, dissection ans Syndromes d’Alport sévères :IRT autour de 20 ans Absence d’expression cutanée de la chaîne 5(IV) La chaîne 5(IV) est normalement exprimée dans la média aortique (souris) CE Kashtan et al, NDT 2010

Syndrome d’ Alport récessif autosomique
~ 15% des familles d’Alport Phénotype semblable à celui du SA lié à l’X Maladie sévère dans les deux sexes hématurie microscopique isolée chez le père d’un sujet masculin +/- consanguinité +/- exclusion d’une liaison à l’X IF: anomalies typiques de la forme récessive. ~ COL4A3 ou COL4A4 (48 et 52 exons) tous les types de mutations réparties dans tout le gène pas de hot spot

Syndrome d’Alport récessif autosomique
Etude immunohistologique des MB rénales : ~ 1/3 des patients :expression normale des chaînes de collagène IV ~ 2/3 des patients : absence des chaînes a3, a4 et a5(IV) dans la MBG Etude immunohistologique de la MB dermo-épidermique expression normale des chaînes a5 et a6 (IV) In the same manner as seen for alpha5, in the majority of the patients, the mutated chain, either a3 or a4, is not expressed, so the a345 network can not assemble in the GBM which shows no labeling for any of the three chains. However, because a3 and a4 are normally not expressed in the skin GBM, the a5 chain can assemble normaly. This aspect, absence of a345 in the kidney and normal expression of a5 in the skin, is typical of AR AS. L ’absence de a3-4-5(IV)dans la MBG et l ’expression normale de a5(IV) dans la MB cutanée sont typiques du SA récessif autosomique

Syndrome d’Alport récessif autosomique: Expression de a5(IV)
AS récessif autosomique Contrôle glomérule And this aspect is illustarted here. Again this is a labeling with AB direcetd against the a5(IV) chain. There is no labeling in the GBM . In the skin, the a5 chain can assemble in the BM because a3 and a4 are not expressed in those BM. In the glomerulus, the network of the Bowman capsule is the same than in the skin, that is a5 is associated with a6 but not with a3 and a4, and thus there is a labeling for a5, which is sometime segmental peau

Syndrome d’Alport récessif autosomique: Phénotype des hétérozygotes transmetteurs
Aucun symptôme Hématurie microscopique intermittente ou persistante : > Tableau clinique d’hématurie familiale bénigne Rarement néphropathie lentement progressive Mutation de COL4A4

Hématurie familiale bénigne Mutations hétérozygotes des gènes COL4A3 ou COL4A4 .
Transmission autosomique dominante Hématurie isolée Pas de protéinurie Pas d’évolution vers l’insuffisance rénale MBG mince et régulière Expression normale des chaînes de collagène IV. Ces patients sont donc des transmetteurs potentiels du SA récessif autosomique

Mais la MBG mince n’est pas synomyme d’hématurie bénigne
Elle peut être observée dans : L’hématurie familiale bénigne Le syndrome d’ Alport Souvent chez l’enfant, quel que soit le mode de transmission Mais parfois tout au cours de l’évolution de la néphropathie Other nephropathies? (IgA nephropathy, idiopathic nephrotic syndrome) Asymptomatic individuals The main point i ’d like to make is that thin gbm is not a marker of a specific disease entity but rather a structural anomaly observed in several clinical condition. In fact we shouldn’t be speaking about thin basement membrane nephropathy. Thin basement membrane can be observed in familial benign hematuria, in alport syndrome, and maybe in other nephropathies, in particular it seems to be frequently associated with iga nephropathy.

: Syndrome d’Alport dominant autosomique : Mutations hétérozygotes de COL4A3-COL4A4 Grande famille de syndrome d’Alport autosomique dominant MBG: épaississement irrégulier IF : 35 + Thinks are even compliacated by the fact that heterozygous mutations in COL4A3-COL4A4 can also be responsible for autosomal dominant AS, as in this family in which there is a father to son transmission of the disease, in which the proban reached end stage renal failure at the age of 35. This family was shown previously to be linked to the col4a3-col4a4 locus, And recently an heterozygous splice mutation was found in the col4a3 gene. A/G A/G A/G A/G A/G A/G Jefferson et al. 1997: Liaison à COL4A3-COL4A4. van der Loop et al. 2000: Mutation de COL4A3 (site d’épissage)

Syndrome d’Alport dominant autosomique : Mutations hétérozygotes de COL4A3-COL4A4
Grande variété de l’expression phénotypique : Etude de 25 individus appartenant à 4 familles et présentant une mutation hétérozygote de COL4A3 (2 fam) ou COL4A4 (2 fam). Atteinte rénale: IRT entre 41 et 70 ans chez 5 patients IRC entre 46 et 65 ans chez 4 patients Hématurie isolée entre 22 et 51 ans chez 12 patients Aucun symptôme chez 3 patients âgés de 11, 22 et 90 ans MBG épaissie et feuilletée (3 familles) ou mince (une famille) Expression normale rénale et cutanée des chaînes de collagène IV Atteinte auditive: Hypoacousie chez 4 patients âgés de plus de 45 ans Pas d’atteinte oculaire Pescucci et al KI 2004, 65: 1598 We have seen that heterozygous col4a3 mutation can be associated with a broad range of phenotype. Some patients are complitely free of symptoms, some are affected with benign hematuria, some are affected with autosomal dominant alport syndrome and progress towards end stage renal failure, and some present with intermediate form of nephropathy with hematuria, proteinuria, but no renal failure even late in adulthood. The type of mutation probably plays a role in such an heterogeneity in the phenotypes, But is definitely not the only factor involved and we have seen that for a same mutation within a family the phenotype can be different from one patient to another. Maybe variants in other genes play a role, as well as environemental factors.

Syndrome d’Alport dominant autosomique 61 patients dans 8 familles Fréquence de la MBG mince Anomalies de l’expression des chaînes de collagène IV dans la moitié des cas Thèse Fl Vende, 2008

Phénotypes associés aux mutations hétérozygotes de COL4A3-COL4A4
Des phénotypes très divers sont associés aux mutations hétérozygotes de COL4A3/COL4A4 : - Absence complète de symptomes - Hématurie familiale bénigne - Forme intermédiaire de néphropathie avec Hu, Pu sans insuffisance rénale, même tardive - Néphropathie progressive sans signes extra-rénaux - Syndrome d’Alport autosomique dominant avec IR souvent tardive Role de: - type / localisation de la mutation ? - variants associés dans les gènes COL4A3/COL4A4 /COL4A5 ? - autres gènes? - facteurs environnementaux ? Tous sont des transmetteurs potentiels de syndrome d’Alport récessif autosomique We have seen that heterozygous col4a3 mutation can be associated with a broad range of phenotype. Some patients are complitely free of symptoms, some are affected with benign hematuria, some are affected with autosomal dominant alport syndrome and progress towards end stage renal failure, and some present with intermediate form of nephropathy with hematuria, proteinuria, but no renal failure even late in adulthood. The type of mutation probably plays a role in such an heterogeneity in the phenotypes, But is definitely not the only factor involved and we have seen that for a same mutation within a family the phenotype can be different from one patient to another. Maybe variants in other genes play a role, as well as environemental factors.

Syndromes d’Epstein et de Fechtner
Transmission dominante autosomique, pénétrance variable Association de : Néphropathie héréditaire, parfois hématurique Surdité de perception Macrothrombocytopénie + Cataracte et inclusions cytoplasmiques dans les PN (S de Fechtner) Pas d’anomalies du collagène de type IV. Mutation du gène MYH9 codant pour la chaîne lourde IIA de la myosine non musculaire exprimée dans le podocyte, les cellules de l’oreille interne et les plaquettes. We have seen that heterozygous col4a3 mutation can be associated with a broad range of phenotype. Some patients are complitely free of symptoms, some are affected with benign hematuria, some are affected with autosomal dominant alport syndrome and progress towards end stage renal failure, and some present with intermediate form of nephropathy with hematuria, proteinuria, but no renal failure even late in adulthood. The type of mutation probably plays a role in such an heterogeneity in the phenotypes, But is definitely not the only factor involved and we have seen that for a same mutation within a family the phenotype can be different from one patient to another. Maybe variants in other genes play a role, as well as environemental factors.

Traitement du syndrome d’Alport ?
Traitement symptomatique Essais thérapeutiques : Bloqueurs du SRA > largement prescrits , mais pas d’études contrôlées aucune recommandation, pas d’harmonisation des pratiques: Inhibiteur de l’enzyme de conversion, ou antagoniste du récepteur à l’angiotensine II, ou les deux Doses variables Indications variables (micro-albuminurie, protéinurie importante) Projet en cours au niveau européen, soutenu et financé par l’AIRG Ciclosporine ? Expérience du groupe de Barcelone: favorable Expérience parisienne: défavorable, développement rapide de fibrose interstitielle Expérience italienne: Pas d’indication dans le syndrome d’Alport Transplantation : GNRP (anticorps anti-GBM) chez 2-5% des patients We have seen that heterozygous col4a3 mutation can be associated with a broad range of phenotype. Some patients are complitely free of symptoms, some are affected with benign hematuria, some are affected with autosomal dominant alport syndrome and progress towards end stage renal failure, and some present with intermediate form of nephropathy with hematuria, proteinuria, but no renal failure even late in adulthood. The type of mutation probably plays a role in such an heterogeneity in the phenotypes, But is definitely not the only factor involved and we have seen that for a same mutation within a family the phenotype can be different from one patient to another. Maybe variants in other genes play a role, as well as environemental factors.

Nouvelles approches thérapeutiques dans les modèles animaux.
Inhibiteurs des métalloprotéases : Efficaces seulement si l’administration est précoce (à partir de S5) (M Zeisberg et al, 2005) Inhibiteur 8 AVE768des vasopeptidases (inhibition de l’ACE et de l’endopeptidase neutre Néphroprotecteur efficace si le traitement est précoce (à partir de S4) (O Gross et al, 2005) Antagoniste de CCR1 (chemokine receptor 1) qui bloque le recrutement des leucocytes interstitiels (à partir de S6) (V Ninichok et al, 2005) Invalidation de l’inhibiteur USAG-1 de la protéine BMP (M Tanaka et al, JCI, 2010 ) Effet jugé sur: - Survie - Protéinurie, fonction rénale - Modifications histologiques >>>>> Dans tous les cas, le traitement doit être précoce

Nouvelles approches thérapeutiques dans les modèles animaux
Nouvelles approches thérapeutiques dans les modèles animaux. 2 : thérapie génique La souris Col4a3-/- Normale à la naissance jusqu’à 4 à 6 semaines de vie. A 8 semaines, développement de protéinurie et de lésions rénales Mort vers 14 semaines en IRT. Transgénèse de YAC apportant le locus COL4A3-COL4A4 restitue un phénotype normal Souris Col4a3-/- L Heidet et al, 2003 Souris Col4a3-/- + transgèneCOL4A3-COL4A4

Nouvelles approches thérapeutiques dans les modèles animaux (3) : Thérapie cellulaire
Transplantation de cellules souches (moelle osseuse de souris sauvages) chez des souris de 8 semaines, Col4a3-/- irradiées: > - Recrutement de podocytes et de cellules mésangiales WT dans les glomérules des souris Alport. La restauration partielle de l’expression de la chaîne a3(IV) et par conséquent des chaînes a4 et a5(IV) dans la MBG. Améliore la structure et la fonction glomérulaire. H Sugimoto et al, 2006

Nouvelles approches thérapeutiques dans les modèles animaux
Globallement, ces résultats sont encourageants. Des essais médicamenteux similaires peuvent être envisagés dans un avenir proche En pratique: Il est maintenant nécessaire de reconnaître précocément le syndrome d’Alport avant le développement de lésions irréversibles. Etant donnés les résultats obtenus avec les greffes allogéniques de cellules souches, le reccueil des cellules du cordon ombilical des membres HLA-identiques non atteints de la fratrie pourrait être envisagé.

Phenotypes associated with heterozygous COL4A1 mutation
Retinal arteriolar tortuosity, ocular abnormalities Intracerebral hemorrhages in the perinatal period Familial porencephaly (mice and humans) Hemorrhagic strokes, vascular aneurysms White matter abnormalities on brain MRI Muscular contractures Raynaud syndrome > Small vessel disease Gould DB et al. Science 2005 Breedvel G et al J med Genet 2006

Plaisier E. et al. Kidney Int 2005, 57: 2354-2360
Hématurie familiale avec tortuosités des artérioles rétiniennes et contractures : une maladie de COL4A1 Une famille: Micro/macroscopique hématurie Normale MBG (ME, IHC) Transmission autosomique dominante Tortuosité des artérioles rétiniennes Contractures musculaires > Syndrome HANAC mutations de COL4A1 Plaisier E. et al. Kidney Int 2005, 57:

Anomalies génétiques touchant des protéines normalement présentes dans la MBG Maladies du collagène de type IV. Néphropathies hématuriques: Syndrome d’Alport Hématurie familiale bénigne Hématurie familiale avec tortuosité des artérioles rétiniennes et contractures Maladie de la chaîne beta 2 de laminine : Syndrome de Pierson, une nouvelle maladie de la laminine Maladies génétiques liées à la présence dans la MBG de composants normalement absents de la MBG : Collagène de type III Nail-patella syndrome Glomérulopathie idiopathique à collagène de type III Fibronectine Glomérulopathie à dépôts de fibronectine (FN circulante) AS is an heterogenous disease. First, clinically, the age at end stage renal failure varies widely from kindred to kindred. Patients are usually described as juvenile AS when the ESRF occurs in the first two or three decade of life. In this form of the disaese there is some homogeneity within the families regarding the progression of the renal disease. In the so-calles adult form of the disease, ESRF occurs latter in life, and age at ESRF can vary within a given family. Finally some families present with other disease associated to AS such as diffuse leiomyomatosis.

Syndrome de Pierson : microcorie-syndrome néphrotique congénital (1963)
Maladie autosomique récessive Syndrome néphrotique congénital/ infantile précoce, avec lésions de sclérose mésangiale diffuse et épaississement irrégulier de la MBG. Progression rapide (quelques jours à 20 mois) vers l’IRT Anomalies du développement oculaire : Microcorie (pupilles en myosis non réactives) Hypoplasie de l’ iris and et des corps ciliaires Lenticone postérieur, anomalies cornéennes et rétiniennes Déficits neuromusculaires

Syndrome de Pierson. Bases Moléculaires: Mutations de LAMB2 (M Zenker et al. 2004)
Large glycoprotéines composées de 3 sous-unités, les chaînes a, b et g Différentes chaînes ont été identifiées: 5 chaînes a 3 chaînes b 3 chaînes g formant 15 différentes molécules. La laminine majoritaire de la MBG est la laminine 11: a5b2g1, ou 521 La laminine b2 est exprimée dans les MB de : - l’oeil - la jonction neuromusculaire - du glomérule et des artères g1 b2 AM Mercurio, 1995

Syndrome de Pierson : phénotypes moins sévères
Syndrome néphrotique congénital ou infantile isolé Syndrome néphrotique congénital ou infantile avec cécité précoce Syndrome néphrotique congénital ou infantile avec anomalies oculaires non spécifiques Biopsie rénale: LGM, HSF, SMD

Nail-patella syndrome, une maladie autosomique dominante
Une maladie à manifestations multiples: Dysplasie des ongles (92% des cas) Hypoplasie ou absence de rotule (95 % des cas) Dysplasie du coude (61 % des cas) Cornes iliaques + /- anomalies des pieds anomalies oculaires : glaucome : 17% > 40ans Incidence: 1/ naissance (?)

Nail-patella syndrome : signes cliniques
Atteinte glomérulaire dans 25 à 62% des cas selon les séries Protéinurie/ syndrome néphrotique Hématurie inconstante Progression vers l’IRT d’environ 10% des patients Très grande variabilité inter- et intrafamiliale Evolution imprévisible : pas de facteur pronostique net identifié.

Nail-patella syndrome : microscopie électronique

Nail-patella syndrome: le défaut génétiaue
1998 : LMX1B est le gène du NPS (H Chen et al., D Vollrath et al) LMX1B appartient à une famille de facteurs de transcription qui régulent l’expression d’autres gènes. LMX1B régulent l’expression de gènes qui jouent un rôle important au cours du développment et en particulier dans l’organisation dorso-ventrale de l’embryon. LMX1B est aussi exprimé dans les podocytes où il régule l’expression de Col4a4, Col4a3, de la podocine et de CD2AP Les souris KO pour Lmx1b meurent dans les 24h avec des lésions rénales sévères, et une absence ou une réduction importante de l’expression de Col4a4, Col4a3, podocine and CD2AP. Mais les souris hétérozygotes sont normales

Nail-patella syndrome : du gène à la lésion ? De la souris à l’homme ?
Aucune anomalie dans la distribution glomérulaire des chaînes a3, a4 et a5 du collagène IV et dans l’expression de la podocine et de CD2AP n’a été détectée chez 7 NPS patients ayant une néphropathie glomérulaire sévère Protéinurie persistante chez 2 patients âgés de 13 et 26 ans IRT chez 5 patients entre 7 et 27 ans. L Heidet et al. 2003 Les mécanismes conduisant aux lésions glomérulaires restent inexpliqués chez les patients ayant des mutations hétérozygotes de LMX1B

Glomérulopathie à collagène de type III Symptomatologie chez l’enfant et l’adulte
Début des symptômes avant l’âge de 4 ans: 11 Evolution progressive : 13 Insuffisance rénale chronique ou terminale: 8 Caractère familial ( tr récessive autosomique?) Anomalies du système complémentaire ? Chez l’adulte: Stabilité ou évolution lentement progressive Caractère familial (Tr dominante autosomique ?) Etiologie ???

Glomérulopathie associée à des dépôts de fibronectine
Maladie dominante autosomique, rare Protéinurie persistante, syndrome néphrotique Hématurie inconstante Hypertension artérielle Evolution inter- et intra-familiale variable: Fonction rénale normale après 60 ans IRT à ans (EH Strom et al, KI 1995) Dépôts de fibronectine circulante Mutatons du gène FN1 dans 40% des cas (Castelletti et al , PNAS 2008)

Conclusions (1) Le syndrome d’Alport est une cause significative d’IRT de l’adulte jeune L’hématurie (microscopique, et/ou macroscopique récidivante) est un signe constant de la maladie. Sa présence est indispensable pour envisager ce diagnostic. Le diagnostic repose classiquement sur la présence de 3 des 4 critères suivants: Hématurie familiale Atteinte auditive Atteinte oculaire Lésions ultrastructurales de la MBG Le tableau clinique est parfois incomplet. Nécessité d’un examen auditif et oculaire systématique. L’histoire familiale peut manquer (mutation de novo) ou ne pas être évidente (hématurie microscopique isolée, à rechercher) In conclusion, thin basement membrane is not a specific ultrastructural lesion, and the term thin basement membrane disease is misleading as the finding of a thin basement membrane is not the guaranty of a benign disease. Indeed TBM are observed in Alport syndrome.

Conclusions (2) L’étude de la distribution rénale et/ou cutanée des chaînes de collagène IV est une étape importante dans le diagnostic de SA. Elle peut orienter vers le mode de transmission de la maladie. . La distinction entre syndrome d’Alport et hématurie familiale bénigne est parfois difficile, en particulier chez les jeunes enfants, dans les cas sporadiques ou lorsque la famille est de petite taille, non informative La présence d’une MBG mince ne garantit pas une évolution bénigne. La caractérisation du mode de transmission est indispensable pour permettre un conseil génétique précis. Des progrès dans la prise en charge thérapeutique peuvent être espérés, basés sur les essais en cours sur des modèles animaux. Les autres maladies héréditaires des MBG sont plus rares. Leur symptomatologie clinique et/ou histologique doit en permettre le diagnostic. In conclusion, thin basement membrane is not a specific ultrastructural lesion, and the term thin basement membrane disease is misleading as the finding of a thin basement membrane is not the guaranty of a benign disease. Indeed TBM are observed in Alport syndrome.

Conclusions (3) : Approche diagnostique du syndrome d’Alport

Laurence Heidet Patrick Niaudet
Christelle Arondel Bertrand Knebelmann Olivier Gribouval Rémi Salomon Mireille Sich Corinne Antignac European Concerted Action MARHEA INSERM U983 Département de Néphrologie Pédiatrique Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l’Enfant et de l’Adulte Hôpital Necker-Enfants Malades Paris

Maladies héréditaires de la membrane basale glomérulaire

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