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La Dengue Rémy Teyssou* Van Mai Cao-Lormeau* Hélène Gatti** Stéphane Lastère* * Institut Louis Malardé ** Centre Hospitalier de Polynésie Française UE4.

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1 La Dengue Rémy Teyssou* Van Mai Cao-Lormeau* Hélène Gatti** Stéphane Lastère* * Institut Louis Malardé ** Centre Hospitalier de Polynésie Française UE4 Organisation des soins et santé communautaire en milieu tropical Université de Bordeaux II

2 Généralités / Définitions La Dengue est une des maladies émergentes les plus préoccupantes 2.5 à 3 milliards dindividus sont exposés millions cas/an cas nécessitent chaque année une hospitalisation. 90% de ces cas surviennent chez des enfants de moins de 15 ans 25,000 morts chaque année

3 Historique Ki-Dinga pepo « Swahili » Premières épidémies documentées en Asie, Afrique, Amérique, Europe au 17ème - 18ème siècle Texas 1922: cas Grèce de personnes infectées décès

4 Rôle dAedes aegypti démontré en 1907 Isolement DEN-1 et DEN-2 en 1945 Isolement DEN-3 et DEN-4 en 1960 Premières épidémies de dengue hémorragique à Manille (1953 et 1956) : la dengue hémorragique sétend à lensemble des régions dAsie du Sud-Est

5 Nombre de cas de DHF par décades Thailande, Vietnam, Indonésie

6 1970: définition de la dengue par lOMS Dengue « classique » Dengue hémorragique 1980: extension vers les Caraïbes, lAmérique Dans les îles du Pacifique la dengue a été réintroduite dans les années 70s

7 Progression de la dengue hémorragique sur le continent américain

8 Progression de la maladie dans le monde

9 Répartition mondiale de la dengue

10 Nombre de cas moyen de dengue hémorragique dans le monde entre 1955 et 1998

11 Le virus

12 Généralités Arbovirus (arthropod-born virus) Famille des Flaviviridae Genre Flavivirus 4 sérotypes antigénétiquement distincts (DEN1, DEN2, DEN3, DEN4) Linfection par un sérotype protège contre ce sérotype uniquement Un sujet peut donc être infectés 4 fois (infection primaire infection secondaire)

13 Structure Virus sphérique 50 nm Enveloppé Capside icosaédrique

14 Génome ARN monocaténaire Linéaire, non segmenté Polarité positive

15 Protéines virales 3 protéines structurales Protéine de capside Protéine d'enveloppe à l'origine de la production danticorps neutralisants Protéine de membrane 7 protéines non structurales (NS1, NS3, NS5, NS2a, NS2b, NS4a, NS4b)

16 Le vecteur

17 Généralité Tous les vecteurs du virus de la dengue sont des moustiques appartenant à la sous-famille des Culicinae et au genre Aedes Historique Rôle de Aedes (1903 à Beyrouth) Ae. Aegypti ( ) Compétence vectorielle (1920) Ae. albopictus vecteur secondaire ( ) Ae. Polynesiensis (1954)

18 Cycles de transmission

19 Aedes aegypti DENV transmis par les femelles Moustique diurne Pics dagressivité: matin et fin daprès-midi Gites anthropiques en milieu urbain Récipients de réserve deau Pots, vases Déchets (canettes, bouteiles, pneus)

20 Répartition mondiale dA. aegypti

21 Cycle de vie dA. aegypti

22 Autres vecteurs Aedes albopictus Résistance élevée au froid Gites naturels Creux darbres, tiges de bambous, noix de coco) Récipients artificiels Barils de stockage deau, déchets Abondance dans les zones rurales et péri- urbaines Compétence vectorielle inférieure

23 Aedes polynesiensis Tolérance à lenvironnement salin Cycle de vie et gites comparables à A. aegypti petites collections deau de pluie, noix de coco, cavités naturelles autres vecteurs de distribution très localisée A. scutellaris (Nouvelle Guinée) A. africanus, A. furcifer (continent africain) A. mediovittatus (Caraïbes)

24 Cycle de réplication du virus chez le moustique Aedes

25 La maladie

26 Infection par le virus de la dengue AsymptomatiqueSymptomatique Fièvre indifférentiée Fièvre Dengue (FD) Dengue Hémorragique DH Sans hémorragie Avec hémorragie Sans Choc Avec Syndrome de choc (DSS)

27 Fièvre indifférenciée Probablement la forme la plus fréquente de la maladie Fièvre Dengue (DF) Fièvre dapparition brutale Céphalées Myalgies - Arthralgies Nausées vomissements Rash cutané Manifestations hémorragiques

28 Dengue hémorragique (DHF) Définition OMS - 4 critères Fièvre Manifestations hémorragiques Thrombopénie < Tableau de fuite plasmatique +++: Augmentation > 20% de lhématocrite Hypoalbuminémie Epanchements pleuraux, ascite

29 Signes hémorragiques signes cutanés: pétéchies, purpura,ecchymoses, epistaxis gingivorragies hématémèse, méléna hématurie

30 Dengue avec Syndrome de Choc (DSS) 4 critères de DHS Associés à des signes de choc hypotension tachycardie extrémités froides hypoperfusion cérébrale Tous les patients en DHF ne progressent pas vers le DSS Signes de gravité douleurs abdominales, vomissements persistants passage de la fièvre à lhypothermie signes neurologiques

31 Diagnostic de la dengue hémorragique et critères de gravité selon lOMS Fièvre Hémorragies Thrombopénie Hémoconcentration % - Grade I: tourniquet positif - Grade II: saignements spontannés - Grade III: insuffisance circulatoire (hypotension - pouls rapide) - Grade IV: choc profond DH DSS

32 Signe du tourniquet Brassard de tensiomètre Entre diastolique et systolique 5mn Plus de 20 pétéchies/2,5X2,5 cm de peau Fragilité capillaire

33 Signes cliniques dalerte de la dengue avec syndrome de choc

34 Complications atypiques Encéphalites Insuffisance hépato-cellulaire et hépatite fulminante Hémorragie gastro-intestinale Myocardiopathie Chez l'enfant: Dengue néonatale Forme paucisymptomatique chez le nourrisson

35 Histoire de la maladie J0 J4 (début de la fièvre) DF Amélioration et guérison Complications DHF DSS Complications atypiques Fièvre 39-40°

36 Fréquence des signes cliniques Signes cliniquesDF chez ladulte DHF chez lenfant Fièvre++++ Signe du Tourniquet Rash cutané+++ Myalgies - arthralgies++++ Hépatomégalie0++++ Pétéchies - échymoses++ Thrombopénie Choc0++ Source WHO - Clinical diagnosis of dengue

37 Elles ne rentrent pas dans la classification de lOMS Elles nont pas été prises en compte dans les études épidémiologiques sur les facteurs de risque Exemples Guyane Polynésie Place des complications atypiques

38 Epidémie en Martinique (2005) Dengue: 126 cas FD: 119 cas DHF: 7 cas 41 cas sévères - 34 ne correspondant pas aux critères OMS (83%) 4 décès Hépatite fulminante Hémorragie cérébrale Myocardite aigüe Cholecystite alithiasique et choc septique

39 Diagnostic biologique

40 Bilan non spécifique: NFS, plaquettes albumine ionogramme: transaminases BU: recherche hématurie Tests spécifiques: Mise en évidence du virus ou dun de ses constituants Mise en évidence de la réaction immunitaire spécifique

41 Diagnostic biologique Pas ou peu de syndrome inflammatoire NFS: leuco-neutropénie thrombopénie Fuite capillaire: hypoalbuminémie, hypoprotidémie Hémoconcentration: Ht urée, créat Hyponatrémie Cytolyse hépatique

42 Diagnostic positif Virémie - RT-PCR - NS1 - Viral D-7 à D-2 D0 D5 Différentes techniques doivent être utilisées en fonction du jour du prélèvement par rapport au début de la fièvre Séroconversion D15 RT-PCR (Lanciotti et al, 1992)Ag NS1 (ELISA, Biorad) IgM (ELISA, Panbio) Inoculation Début des symptômes Sérologie IgM IgM

43 Algorithme de diagnostic Cas suspect NS1 ou RT-PCR NS1 RT-PCR +/- IgM IgM Typing RT-PCR DENV 1,2,3,4 <5 jours 5 ème jour >5jours Typing RT-PCR DENV 1,2,3,4 ++ Séquençage, Epidémiologie moléculaire Diagnostic Surveillance

44 Prise en charge

45 Que peut-on proposer pour un suivi en externe chez lenfant Bilan diagnostique < J4 NFS, Transa, CRP et PCR dengue si doute Revoir l enfant tous les jours +/- bilan bio (iono sg, NFS, urée), sauf si: alimentation OK, peu algique pas dhémorragie, plaquettes > Bilan bio large à J4-J5 si enfant difficile à évaluer (dont iono sg, alb. Transa et urée/créat)

46 Repos au lit sous surveillance parentale, local aéré, sans bruit, peu éclairé, enfant découvert, protection contre les piqûres Alimentation « digeste » selon les goûts Boissons froides, sucrées et acides Compotes de fruits mixés froides Yaourts non crémeux peu sucrés Pas de crème, pas dhuile, pas de plat chaud Arrêt de tous les médicaments per os (AB +++) sauf le paracétamol - Pas dAINS Si antalgiques inefficaces ou inutilisables: hospitalisation Prise en charge à domicile

47 Critère dhospitalisation chez lenfant à < J5 Dabord les critères de gravité de tout tableau infectieux viral: Intolérance digestive, déshydratation, troubles hémodynamiques Douleurs +++, fièvre Troubles de conscience, convulsions Mais aussi plus spécifiquement: Alb < 32g (prot.<50g) - Na+ <130 meq - Transa X 8 Hémorragies +/- thrombopenie

48 Critères d hospitalisation à > J5 ? Critères habituels de DHF ou DSS Hémorragies et Thrombopénie Troubles de conscience Intolérance digestive - douleurs abdominales (ascite +++) hypoalbuminémie, Ht > 45% signes de choc En insistant +++ sur: Tachycardie sans fièvre au repos, hyponatrémie

49 Traitement Pas de traitement spécifique Hydratation Antipyrétiques (paracétamol) Corticoides, Ig polyvalentes, transfusions plaquettaires: Pas defficacité démontrée en terme de racourcissement du risque hémorragique Ne pas donner daspirine ni dAINS Monitoring +++ Clinique: TA, diurèse, FC, Ht, plaquettes, conscience… Réévaluation pluri quotidienne Biologique : NFS-plaquettes X 1/j jusquà des plaquettes Iono sanguin, transaminases, protides, albumine Dépister les signes de gravité et traiter précocément

50 Traitement DHF: fuite plasmatique dinstallation rapide sur une courte durée (1-2 jours) apports insuffisants apports excessifs choc acidose métabolique CIVD épanchements massifs DR, SDRA Défaillance cardiaque

51 Prise en charge en pédiatrie Choc: Serum salé Plasmion Deshydratation seule: G5%+Nacl 6g/l Hyponatrémie et choc: Nacl: 9g/l Antalgiques IV systématiques: perfalgan, nubain Épanchements, hypoalbuminémie: Perf albumine Lasilix pour relance de la diurèse Thrombopénie: Pas de transfusion sauf hémorragie sévère Antibiotiques IV

52 Apyrexie 24h Reprise de lappétit Hématocrite stable Plaquettes > 50000/mm3 Pas de signes dépanchements liquidiens Pan American Health Organization: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 69 Critères de sortie

53 Diagnostic différentiel Grippe Leptospirose Paludisme en zone dendémicité infections à Rickettsies Autres arboviroses (Chikungunya) Sepsis bactérien autre

54 Pathogénèse des formes graves 1. Lhypothèse des anticorps facilitant Anticorps préexistants - infections précédentes par dautre(s) sérotype(s) - favorisent la survenue de formes graves Récepteurs Fc sur les cellules cibles Bien établi in vitro Manque dévidence chez lhomme

55 Théorie des ADE Infection n°1 Infection n°2

56 Facilitation de lentrée des virions infectieux dans la cellule Augmentation du nombre de cellules infectées Relargarge massif de médiateurs vaso-actifs Augmentation de la perméabilité vasculaire et du risque hémorragique DHF, DSS

57 Etude en PF DFDHF I-II III IV Total DHF Primaire Secondaire ND La DHF nest pas lapanage des infections secondaires

58 2.Lhypothèse des génotypes virulents Exemple des épidémies de dengue 3 en 1964, 1969 et 1989 en Polynésie française Avantage réplicatif de certains génotypes - Virémie élevée corrélée à la sévérité Pas dévidence que les génotypes individuels soient différents dans une population donnée entre formes graves et formes bénignes

59 3.Prédisposition génétique Formes sévères moins fréquentes chez les patients dorigine africaine que chez ceux de type caucasien (Guzman et al.) Association entre un des variants du promoteur du gène CD209 (gène codant pour la protéine DC-SIGN1 - récepteur identifié du virus de la Dengue sur les cellules dendritiques) avec un risque réduit de developer une dengue classique (Sakuntabhai et al.) Dautres détudes sont nécessaires

60 4.Rôle des cellules T Interaction entre les cellules présentatrices de lantigène et les lymphocytes T Production de cytokines pro-inflammatoires INF - TNF Augmentation de la perméabilité capillaire - fuite plasmatique « Original antigenic sin »

61 5.Autres facteurs Platelet activating factor Réactivité croisée Ac-anti NS1 et antigènes de surface de lendothélium vasculaire Action directe du virus sur lendothélium vasculaire

62 Une maladie multifactorielle Formes graves Source: modified from Guzmán et al., Lancet Infectious Diseases 2002 Facteurs de risque individuels Age Répose immunitaire Infection secondaire Statut nutritionel Race? Facteurs virologiques Génotypes Facteurs de risque épidémiologiques Nombre de sujets réceptifs Densité vectorielle élevée

63 Surveillance de la dengue Exemple de la Polynésie française

64 Les épidémies de dengue en PF

65 Epidémies dues aux 4 sérotypes, originaires dAmérique, dAsie du Sud-Est ou de la région Pacifique Endémo-épidémique Les cycles épidémiques sont dues à lintroduction dun nouveau sérotype à la réémergence dun même sérotype après 5 to 6 years Absence de co-circulation de diférents sérotypes Tout se passe comme si la transmission active dun nouveau sérotype bloquait la transmission du sérotype qui circulait précédemment Caractéristiques épidémiologiques

66 Ce pattern spécifique pourrait être du Isolement géographique relatif mouvements de population (nouveaux résidents, étudiants revenant de pays non endémiques, naissance), avec une augmentation rapide du nombre de sujets réceptifs Présence de deux vecteurs (Aedes aegypti et Aedes polynesiensis) Climat relativement constant au cours de lannée

67 Surveillance Objectifs Identification des cas détection précoce des épidémies détection précoce dun nouveau sérotype mise en place rapide des mesures de lutte anti- vectorielle Evaluation Organisation générale La direction de la santé est en charge de la surveillance les données sont collectées à partir de réseaux

68 Réseaux Réseau sentinelle 15 médecins généralistes (exerçant sur Tahiti, Moorea et Bora Bora) Notification hebdomadaire des syndromes fébriles au Bureau des maladies infectieuses de la Direction de la Santé Si un cas de dengue est suspecté, un prélèvement sanguin est adressé au laboratoire de lInstitut Louis Malardé + feuille de renseignements cliniques Surveillance virologique (Institut Louis Malardé) Diagnostic virologique (direct ou sérologique) Notification hebdomadaire des résultats auBureau des maladies infectieuses" Surveillance des cas hospitalisés Notifications des cas hospitalisés 5 hôpitaux, 2 cliniques privées Les définitions et critères de lOMS sont utilisés pour définir les cas sévères (DHF/DSS)

69 RESEAU de SURVEILLANCE de la DENGUE Fiche de renseignement devant accompagner toute demande d'examen de laboratoire (à compléter par le médecin prescripteur et par le laboratoire qui prélève et fait lanalyse) Médecin prescripteur: Date de prescription : ___/___/___ Fax : Identité du patient: NOM:Prénom: Date de Naissance: Commune de Résidence :Quartier ou district: Lieu de travail: N° de Téléphone : Signes cliniques Date de début des signes : ___/___/___ Date de prélèvement : ___/___/___ Fièvre Céphalées Arthralgies, Myalgies Signes digestifs (nausées, vomissements) Eruptions cutanées Signes hémorragiques (pétéchies, épistaxis, purpura…) Autres : Notion de voyage hors de la Polynésie française dans les 15 jours précédant le début de la maladie: OuiSi Oui, où ? Non à remplir par la laboratoire Nature de lexamen demandé : sérologie IgM Antigène NS1 RT-PCR Résultats des analyses : Fiche de renseignements cliniques à adresser à lInstitut louis Malardé devant un cas suspect de dengue

70 Données hebdomadaires à adresser au Bureau des Maladies Infectieuses Number of dengue suspected cases

71 Données concernat les malades hospitalisés à envoyer au Bureau des Maladies Infectieuses

72 Définition des cas Cas suspect Fièvre (>38.5°C), céphalées, nausées, fatigue, douleurs rétro-orbitales, myalgies, arthralgies Début de la fièvre depuis moins de 10 jours Pas dévidence dautre maladie infectieuse Prélèvement sanguin à visée diagnostic Cas positif = un des tests suivants est positif RT-PCR NS1 IgM Cas confirmé NS1+; RT-PCR + Séroconversion IgM Ces probable IgM + sur un simple échantillon

73 Cas suspects Cas confirmés 2001 epidemic Interepidemic period2006 epidemic Exemple de suivi épidémiologique Surveillance des cas suspects et confirmés de dengue de 2001 à 2007 Deux épidémies ont été identifiées: même sérotype (sérotype 1), méme génotype (génotype IV)

74 Dji98 I Cam98 I Haw45 I PF89 V Arg301 V Mal72 III Tha63 II Tha54 II Tha80 IV PF01 IV PF PF PF Dengue 1 genotype IV Souches isolées en 2006 Dengue 1 genotype IV Souches isolées en 2001 Arbre phylogénique montrant une forte homologie Entre les souches isolées en 2001 and 2006 to obtain the tree, E gene sequences of the Polynesian strains have been compared to the published DENV-1 E sequences

75 Lépidémie de 2006 Epidémie (re-émergence) débute en juillet cas suspects 818 cas confirmés > 80% des cas positifs ont été identifiés à tahiti et Moorea Les autres cas viennent principalement de Bora Bora Incidence pour / à Tahiti, 256/ à Moorea 311/ à Bora-Bora Age moyen : 24 Sex ratio : 1

76 Age distribution Number of cases Rate per 100,000 individuals of the relevant age group was calculated from data supplied by the Secretariat of the Pacific Community, Nouméa, 2006 Rate per 100,000 Positive cases Rate per 100,000 Age groups Specific age distribution and incidence rate of positive cases

77 Situation en cas positifs Incidence élevée chez les ans Nombre de cas sévères plu élevé dans la même tranche dâge

78 Mensuelle Au autorités politiques Aux réseaux (médecins généralistes, Institut Louis Malardé, hôpitaux et cliniques) au « Pacific Public Health Surveillance Network » (PPHSN – Secrétariat de la Communauté du Pacifique) Information et Retro information

79 Exemple de rétro information (semaine 23/2007)

80 Prévention: lutte contre les gîtes larvaires

81 Lutte anti-vectorielle CHSP: centre dhygiène et de salubrité publique – 5 agents Pulvérisation dadulticide Efficacité pour contenir un foyer limité (DENV 2 en janvier 2007) Pas deffet notable sur un foyer étendu 2006: signature dune convention Etat-PF (DS, CHSP; communes) : Lutte anti-vectorielle au sein de 2 communes: Faaa et aéroport Papeete et le port Mars 2007: campagne médiatique de sensibilisation de la population Mai 2007: plaquettes dinformation à laéroport pour les arrivants

82 Lapproche vaccinale Un sérotype vs 4 sérotypes Hypothèse des ADE Nécessité dune répose antigénique équivalente pour les 4 sérotypes Les essais cliniques La stabilité et la bonne tolérance des vaccins vivants atténués

83 Critères de choix dun site pour une étude defficacité vaccinale Prérequis épidémiologiques Population stable et bien définie et nombre de sujets suffisant Transmission permanente dau moins 2 sérotypes Incidence suffisante de DF/DHF, périodicité de pics épidémiques Infrastructures correctes pour la mise en place dune étude (système de santé; transports; communication) Coopération active des autorités locales de santé publique Pays politiquement stable

84 Existence de laboratoires locaux Laboratoire de diagnostic pour virologie et le diagnostic sérologique This will require the presence of a good laboratory-based surveillance system that is capable of monitoring the dengue virus serotypes that are circulating, as well as the incidence of mild/severe disease. This is an important, if not critical determining factor for selecting a site for vaccine efficacy trials » WHO CRITERIA Laboratoire de reccherche sur place et centres hospitalier compétents das le domaine de la dengue et des arboviroses

85 Les différents vaccins en cours de développement

86 Merci de votre attention


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