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Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois Bilan immunitaire AAN : négatifs FR : négatifs Anti-kératine :1/200 Anti-CCP :positifs Diagnostic : Polyarthrite.

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1 Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois Bilan immunitaire AAN : négatifs FR : négatifs Anti-kératine :1/200 Anti-CCP :positifs Diagnostic : Polyarthrite rhumatoide

2 Quels examens quand on suspecte une PR ? Recommandations HAS 2007

3 Les critères cliniques du diagnostic Raideur matinale Réveils nocturnes Gonflement (synovite)

4 Polyarthrite rhumatoïde: Critères diagnostiques (ACR 1987) 1 : Raideur matinale >1 heure pendant au moins 6 sem 2 : Gonflement de plus de 3 articulations 3 : Gonflement d au moins une articulation de la main (poignet, MCP, IPP) 4 : Atteinte articulaire symétrique (bilatérale) 5 : Lésions radiologiques typiques (déminéralisation, érosions) 6 : Nodules sous cutanés 7 : Sérologie rhumatoïde positive Au moins 4 sur 7

5 Facteurs rhumatoides Détection classique: FR IgM 1: techniques d agglutination LatexWaaler-Rose 2 : Néphélémétrie 3 : Elisa

6 Facteurs rhumatoïdes 1 - Maladies auto-immunes PR, LED, Sclérodermie, Sharp, Gougerot-Sjögren 2 - Pathologies virales HIV, MNI, Hépatite, vaccination 3 - Pathologie parasitaire Trypanosomiases, Kala-azar, malaria, Schistosomiase 4 - Infections bactériennes chroniques Tuberculose, lépre, syphilis, brucellose, endocardite, salmonellose, Lyme 5 - Divers (Hypergammaglobulinémies) Purpura hyperglobulinémique, cryoglobuline, sarcoïdose, pneumopathie interstitielle, hépatites chroniques Hémopathies 6 – Age +++ (0 à 6% pour WR et 2 à 25% pour Latex)

7 Anticorps cytosquelette 1964 : Anticorps anti-périnucléaires (APF) IFI sur des cellules de la muqueuse buccale (Nienhuis, Ann Rheum Dis 1964 ; 23 : ) 1979 : anti-corps antikératine (AKA) IFI sur coupe d'oesophage du rat (anti-stratum cornéum) (Young, BMJ 1979 ; 2 : 97- 9) Corrélation : APF et AKA Anti-filaggrine (peptide dont les arginines ont été métabolisées en citrulline)) Anti- peptide citrulliné cyclique (Anti-CCP)

8 Anticorps anti-(pro)Filaggrine Apparition précoce +++ Indépendants de la présence de FR Valeur diagnostique SensibilitéSpécificité APF 70 % 92 % AKA 48 % 97 % Anti-CCP 60 % 98 %

9 Que faire dautre avant la consultation du rhumatologue?

10 Radiographies des mains Aide au diagnostic positif et différentiel

11 Radiographies des avant-pieds

12 Polyarthrite rhumatoïde 22 %62 %65%75% Lésions précoces de la tête du 5ème MT +++

13 Atteinte articulaire

14 Echographie articulaire (opérateur dépendant +++) Sondes de hautes fréquences : 1 – Etude des parties molles Téno-synovite Nodules Enthèses

15 Synovite IPP (PR) Echographie articulaire Erosion MCP (PR) Synovite poignet (doppler énergie) 2 - Etude de larticulation

16 Ponction / infiltration écho-guidée Echographie articulaire

17 Les traitements de fond « Débuter le traitement le plus précocémént possible » … Mais sans oublier la phase de diagnostic différentiel HAS Polyarthrite rhumatoïde 2007

18 Polyarthrite : maladie chronique Pincus, J Rheumatol 1994 Sany, PR de l adulte, 1999

19 PHASE DÉTAT - Clinique - Synovite des articulations métacarpo- phalangiennes et du poignet Amyotrophie des muscles interosseux

20 PHASE DÉTAT - Clinique - Déformation caractéristique en "dos de chameau" Tuméfaction synoviale des articulations métacarpo- phalangiennes et du poignet Atrophie des muscles interosseux

21 PHASE DÉTAT - Clinique - Forme évoluée, destructrice, et déformante de PR (Coup de vent cubital et subluxation palmaire des MP. Doigt en boutonnière (Vème rayon)

22 Destruction de larticulation

23 Perte de la fonction articulaire

24 Suivi mensuel jusquà rémission, puis tous les 3 mois: - DAS 28: NAD, NAG, EVA activité (patient), VS ¤ DAS 28 > 5,1 : PR très active ¤ DAS 28 > 3,2: PR active ¤ DAS 28 < 3,2: PR à faible niveau dactivité ¤ DAS 28 < 2,6: Rémission - HAQ - Surv tolérance ttt de fond, corticoïdes et AINS - Radiographies (Cf bilan initial) tous les 6 mois la 1 ère année puis tous les ans

25 MTX per os: 10 mg/sem + Folates: - Bilan pré-ttt: NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT, sérologie hep B et C, RP +/- EFR - Surv: NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT tous les 15j pdt 3 mois puis 1 fois/mois Si CI: Léflunomide 20 mg/j ou Salazopyrine 2 à 3g/j Gestes locaux si besoin

26 Maintenance thérapeutique

27 Plaquenil (Mavrikakis, Ann Rheum Dis 1996, 55 : ) Rétinopathie : 0,4 à 3,5% des cas Rôle de la dose journalière > 6,5 mg/kg, durée traitement > 6 ans, âge > 65 ans (I. rénale) Bilan pré-thérapeutique : Acuité visuelle, vision des couleurs, FO, champ visuel central, ERG, EOG Surveillance semestrielle ou annuelle FO, vision des couleurs, champ visuel (+- ERG ?) Critères d arrêt du traitement au stade préclinique : altérations CV, ou ERG

28 Salazopyrine Effets indésirables hématologiques + fréquents dans la PR que dans les MICI Farr M. …, Br J Rheumtol 1989 ; 28 : (étude prospective de 300 PR sur 1 à 9 ans) neutropénie précoce (< 3 mois) et sévère (2%) leucopénie modérée et tardive (3,7%) thrombopénie exceptionnelle (0,3%) macrocytose (9%) avec anémie corrigée par acide folique <1% déficit en acide folique + rare que dans les MICI Surveillance hématologique 3 fois par mois les 3 premiers mois puis chaque mois

29 Méthotrexate : Tolérance Bologna, Br J Rheumatol 1997, 36 : ) Arrêt pour intolérance : définitif (13%), momentané (22,7%) Effets indésirables : 59% digestifs : 19,7% hépatiques : 12,8% hématologiques : 4,4% respiratoires : 6,4% infections : 2,3%

30 Méthotrexate : atteinte hépatique Hépatotoxicité dose-dépendante (seuil à 1,5 g de dose cumulée dans le psoriasis) Risque d hépathopathie grave, estimé dans la PR à 1/1000 après 5 ans de traitement ( Walker 1993 ) augmentation possible de la prévalence des fibroses bénignes, mais cirrhose exceptionnelle ==> biopsie non systématique Bilan initial : Transaminases + Ph Alc + albuminémie + sérologies HVB-C Surveillance mensuelle : transaminases +- albuminémie arrêt transitoire si transa > 2 N ==> discuter biopsie si anomalies persistantes

31 Méthotrexate : atteinte hématologique Pancytopénies, souvent précoces immuno- allergiques : 100 cas rapportés dont 24 DC Neutropénie ou thrombopénie ou anémie macrocytaire Facteurs de risque âge > 65 ans, I. rénale, hypoalbuminémie, carence en folates, association aux AINS voire au Bactrim* Surveillance mensuelle de l hémogramme et des plaquettes : arrêt définitif si accident hématologique

32 Methotrexate : Atteinte respiratoire Fréquence : 0,7 à 7% (études prospectives) Pneumopathie d hypersensibilité (DC exceptionnel) Pneumopathie interstitielle subaigue (irréversible : 5%) Critères diagnostiques dyspnée, toux sèche : 75% des cas fièvre >= 38 radio et scanner : infiltrats interstitiels bilatéraux, prédominant aux bases Epreuves Fonctionnelles respiratoires (EFR) : syndrôme restrictif + diminution TCO +- Hypoxémie Lavage bronchoalvéolaire (LBA) : hyperlymphocytose CD4 et bactério <0 +++

33 Méthotrexate : surveillance respiratoire Bilan pré-thérapeutique : Radio +EFR-DLCO bilan de référence de l état respiratoire du patient (poumon rhumatoïde +- pathologie associée : DDB, asthme, BPCO, séquelle de Primo-infection) systématique Suivi thérapeutique non systématique, car absence de prédiction du risque de complications, avant leur installation (Cottin, Chest 1996 ; 109 : ) sauf radio thoracique annuelle intêret de l imagerie et des EFR si signes cliniques ou pathologie associée

34 Patiente de 50 ans PR diagnostiquée en 1993 Methotrexate depuis 2000 Dyspnée fin 2001 dégradation nette des EFR par rapport au bilan préthérapeutique Diminution de la capacité vitale de 1,64 l Réduction du TCO de -43% contre - 7% en 2000

35 Méthotrexate arrêté en décembre 2001

36 Methotrexate et acide folique Méthotrexate = Antimétabolite, inhibant la réduction du dihydrofolate…---> blocage de la biosynthèse ARN et ADN Supplémentation acide folique réduction de 79% des effets indésirables digestifs (revue Cochrane 1999) réduction de la fréquence des anomalies biologiques hépatiques ( Van Ede 2001, Ravelli 1999, Suszuki 1999) posologie « dose pour dose » pour éviter une diminution de l efficacité (+ prise décalée)

37 Leflunomide (ARAVA*) Inhibition de la dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH) : biosynthèse des bases pyrimidiques Etudes cliniques de phase III : 100 mg/j pendant 3 jours puis 20 mg/j US 301 (n = 482) versus PCB et MTX sur 12 mois MN 301 (n = 358) versus PCB et SZP sur 6 mois MN 302 (n = 999) versus MTX sur 12 mois DS par rapport au PCB NS par rapport à SZP US 301 : MTX Efficacité plus rapide du léflunomide +++

38 Leflunomide : tolérance (études US et MN 301 et 302) Diarrhée : 26,7% (arrêt dans 1 à 4%) Elévation transaminases : 5,8 à 10,2% Rash cutanés : 10,8 à12,4% Augmentation modérée de la TA : fréquente Leucopénie : fréquente Surveillance NFS-plaquettes : tous les 15 jours pendant les 6 premiers mois puis toutes les 8 semaines TA et transaminases tous les mois

39 Leflunomide Métabolite actif à demi-vie longue Wash out accéléré par 11 jours de Cholestyramine : 3 x 8g/j ou Charbon activé : 4 x 50 g/j Indications du wash out effet indésirable grave remplacement par un autre traitement de fond grossesse (nécessité d une contraception pendant le traitement et d une période d attente après son arrêt)

40 Les traitements biologiques ciblant les cytokines

41 Mécanismes daction des biothérapies Cytokine inflammatoire Interaction normaleNeutralisation des cytokines Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Récepteur de cytokine Récepteur soluble Anticorps monoclonal Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Cytokine anti-inflammatoire Signal anti- inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal Signal inflammatoire

42 Traitements biologiques anti-TNF TNF- Recepteur soluble (enbrel) AnticorpsMonoclonaux (rémicade et humira)

43 Antagonistes du TNF Deux approches Ac monoclonaux Liaison sur le TNF- seulement Très forte affinité TNF- Demi-vie de jours Infliximab (REMICADE), Adalimumab (HUMIRA) Récepteurs solubles Liaison avec le TNF- et TNF- lymphotoxin Forte Affinité TNF- Demi-vie 4-5 jours Etanercept (ENBREL)

44 Caractéristiques de lInfliximab (Rémicade) humain (IgG1) souris (site de fixation du TNF) Ac Monoclonal chimérique Demi-vie:8-9,5 j Administration IV/8 sem Association avec le MTX Centocor, Inc. 2002

45 Fixation des anticorps monoclonaux sur le TNF- circulant et membranaire

46 Etanercept (ENBREL) Protéine humaine de fusion Récepteurs TNF Partie Fc d une IgG1k CH2CH2 CH3CH3 SS SS Hinge region Complement binding region Carbohydrate FcFc Human p75 TNF receptor dimer Human heavy chain constant region S S S S

47 Fixation de létanercept sur le TNF- et TNF- circulant TNF- TNF membranaire Recepteur soluble

48 Indications des anti-TNF La polyarthrite rhumatoïde La spondylarthrite ankylosante Le rhumatisme psoriasique

49 Indications des anti-TNF Maladie en phase inflammatoire Maladies réfractaires aux traitements habituels

50 Tolérance des anti-TNF

51 INFECTIONS - pyogènes - tuberculose recommandations - opportunistes Réactions à linjection ( locale / générale ) Evénements Indésirables observés sous anti-TNF

52 Infections opportunistes InfliximabEtanercept Patients exposés Tuberculose 8411 Mycobactérie atypique 38 Histoplasmose 91 Listériose 111 Candidose 73 Aspergillose 62 Pneumocystose 125 ACR Hotline. FDA Advisory Committee reviews safety of TNF inhibitors.

53 Recommandations concernant la prévention et la prise-en-charge des tuberculoses survenant sous Infliximab (Afssaps, Rev Rhum 2002) Patients à risque ATCD personnel de Tuberculose (traitée avant 1970 ou n ayant pas eu au moins 6 mois de traitement dont 2 mois de rifampicine-pyrazinamide) IDR > 5mm ou phlycténulaire (surtout si BCG > 10ans et absence d ATCD de traitement pour Tuberculose active) Dépistage des patients à risque interrogatoire + Radio poumons + IDR (Carte Patient) si IDR phlycténulaire ==> 3 BK tubages

54 Recommandations concernant la prévention et la prise-en-charge des tuberculoses survenant sous Infliximab (Afssaps, Rev Rhum 2002) Prise-en-charge d une tuberculose latente : chimioprophylaxie antituberculeuse soit Rifampicine 10mg/kg/j + Pyrazinamide 20mg/kg/j en une seule prise pendant 2 mois soit rifampicine 10mg/kg/j + Isoniazide 4mg/kg/j pendant 3 mois ou Rifinah* 2 cp/j en une seule prise soit Isoniazide seul 4mg/kg/j pendant 9 mois en cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou cirrhotiques

55 Evénements Indésirables observés sous anti-TNF Démyélinisation Dysimmunité (lupus induit ?) Divers : - hépatiques - thromboses - poussées PR, nodules, vascularites - troubles de lhumeur

56 Insuffisance cardiaque congestive Néoplasies – Lymphomes ? Chirurgie Infections Précautions demploi des anti- TNF

57 Vaccins « vivants » atténués: Contre- Indication Vaccins « inactivés »: ok Vaccins « vivants » atténués BCG Rougeole – Oreillons - Rubéole Varicelle Fièvre jaune Polio par voie buccale Vaccins « inactivés » Grippe Hépatite A et B Pentacoq Méningocoque Pneumocoque Fièvre typhoïde Polio par voie injectable

58 Durée darrêt des anti-TNFα INFLIXIMAB6 mois ADALIMUMAB5 mois ETANERCEPTPas de recommandation Grossesse sous anti-TNFα: Données rassurantes

59 Soins usuels (caries, détartrage): - pas darrêt Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès,…): - arrêt anti-TNF + antibioprophylaxie

60 Durée darrêt recommandée avant intervention chirurgicale INFLIXIMABAu moins 4 semaines ADALIMUMABAu moins 4 semaines ETANERCEPTAu moins 2 semaines Quand arrêter? Quand reprendre? Après cicatrisation complète et absence dinfection

61 Chirurgie et Anti-TNF 1- En milieu stérile (Type cataracte) Arrêt des anti-TNF pendant 2 demi-vies Rémicade* : chirurgie programmée à mi-chemin entre 2 perfusions Humira* : 1 mois après la dernière injection Enbrel* : pas dinjections la semaine précédente 2- Risque septique (type prothèse) Arrêt des Anti-TNF pendant 5 demi-vies Rémicade* : 6 semaines après dernière perfusion Humira* : 2 mois après dernière injection Enbrel* : pas dinjections les 2 semaines précédentes

62 Arrêt du ttt anti-TNFα Hospitalisation si S infectieux généraux: Fièvre élevée, frissons, état de choc En labsence de S généraux durgence, réalisation de prélèvements bactério puis antibiothérapie adaptée Reprise anti-TNFα 1 semaine après guérison complète

63 Mr B…, 57 ans PR évoluant depuis 1992 Intolérance cutanée au MTX, SZP, Arava Traitement corticoïdes, AINS et sels dor Maladie invalidante et évolutive Demande forte de lessai dun des « nouveaux traitements » Absence de CI à lanamnèse Bilan pré-thérapeutique : pansinusite

64 Mr B…, suite 1 an après la demande, mise-en-route de lEnbrel 5 semaines après le début du traitement, douleur de la face plantaire du talon + fièvre

65 Ostéite du calcanéum et septicémie à staphylocoque doré

66 Mr B…, suite et fin Survenue dune insuffisance rénale aigue nécessitant hospitalisation en Réa pour épuration extra-rénale 2 mois dH, dont 3 semaines en Réa Réhospitalisation 1 mois en rhumato pour poussée de PR et neutropénie + cytolyse aux ATB

67 Essayer un 2 ème anti-TNF alpha Rituximab (Mabthera®): Ac anti-CD 20 ou Abatacept (Orencia®): CTLA4-Ig

68 La Lettre du Rhumatologue Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614) APC LT reg Antigène TCR IL-17 IL-6 et IL-6 R IL-1 TNF GM-CSF ACPA FR Inflammation systémique Inflammation synoviale RANK L RANK - Ostéoclaste Ostéoblaste CD20 Destruction ostéoarticulaire Blocage GM-CSF Blocage IL-17 Blocage tyrosine kinase Blocage RANK L LT LB Blocage IL-1 Blocage IL-6 R 40

69 Anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le récepteur CD20 des lymphocytes B Mode dadministration: 2 perfusions de 1g à 14j dintervalle

70 CI: - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée - Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) - (ATCD de Cancer solide <5 ans (CRI))

71 Tolérance: - Réactions aiguës à la perfusion - Infections: légère augmentation de la fréquence des infections graves - Pas de réactivation tuberculose ou virale, pas dinfections opportunistes - Pas daugmentation du risque de néoplasie

72 Modulation de la costimulation des lymphocytes T Mode dadministration: 1 perfusion mensuelle en HJ LT naïf B Orencia Réduction des cytokines inflammatoires

73 CI: - Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes - Néoplasie < 5 ans, sauf cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les limites passent en zone saine Précautions demploi: - BPCO - Hypogammaglobulinémie - Lymphopénie - MGUS

74 Tolérance: ABATACEPTPLACEBO Réactions liées à la perfusion 9,8%6,7% Infections23,2%19,5% Infections sévères -Pneumonies -Inf urinaires -Cellulites infectieuses 1,8% - 0,5% - 0,2% - 0,3% 1% - 0,5% -0,1% - 0,2% Tumeurs malignes -Kr peau non mélanique -Kr poumon -Kr thyroïde 1,4% - 0,8% - 0,2% - 0,1% 1,1% - 0,6% - 0% Affections auto-immunes1,4%0,8%

75 Lanti-IL1 Anakinra : Kineret® Analogue de lantagoniste humain du récepteur de lIL1 (IL1-RA) Administration : S/C Tous les jours AMM : PR En association au MTX

76 Anti IL6 Tocilizumab (RoACTEMRA*) Ac monoclonal humain Anti récepteur de lIL6 Voie IV Tocilizumab (TCZ) : anticorps monoclonal antirécepteur IL-6

77 Cell Membrane Cellular Activation sIL-6R gp130 IL-6 IL-6R MRA Signalling Blocked MRA tocilizumab

78 Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans Traitement de secours à S16 et de S28 à S52 en cas de non-réponse (< 20 % damélioration NAD et NAG) Critère principal : variation du score radiologique total de Sharp modifié par Genant entre 0 et 2 ans et fonction physique (asc des variations du HAQ par rapport à linclusion) A : Placebo + MTX (n = 393) B : TCZ 4 mg/kg (i.v./mois) + MTX (n = 399) C : TCZ 8 mg/kg (i.v./mois) + MTX (n = 398) PR randomisées Traitement ouvert par TCZ 8 mg/kg sauf si amélioration NAD et NAG > 70 % S52S104S0 La Lettre du Rhumatologue ACR Daprès Fleischmann (637) 49

79 Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans Variations du score de Sharp-Genant entre S0 et S104 1,96 1,24 0,72 0,58 0,34 0,24 0,37 0,22 0,15 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Score totalScore dérosionScore de pincement -71 % -81 % A : Placebo + MTX B : TCZ 4 mg/kg + MTX C : TCZ 8 mg/kg + MTX Variation moyenne par rapport à T0 n = p < 0,01 p < 0,001 p < 0,01 p < 0,001 p < 0,01 p < 0,001 La Lettre du Rhumatologue ACR Daprès Fleischmann (637) 50

80 La Lettre du Rhumatologue Épisodes de perforations digestives sous TCZ dans les essais contrôlés et leur extension en ouvert (population totale, p-a) Localisationn Taux /1 000 p-a Œsophage10,1 Estomac et duodénum10,1 Jéjunum et iléon30,3 Appendice20,2 Colon (diverticule, abcès ou fistule)181,9 Abcès abdominal10,1 Total262,8 Tous les patients avec perforation avaient des antécédents digestifs ou recevaient des AINS ou des corticoïdes (3 décès consécutifs aux perforations digestives ) Aucune perforation dans les groupes placebo ACR Daprès Van Vollenhoven (1955), Van Vollenhoven (1613) 56

81 81 Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v 81 Maladies inflammatoires et/ou auto-immunes recevant un traitement immunosuppresseur Vaccin ALD 21 et 25 : formes graves de vascularites systémiques, périoatrtérite noueuses, LEAD, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques Sans adjuvant* Si indisponible : vaccination entourage immédiat Rhumatisme inflammatoire, maladies inflammatoires chroniques intestinales, autres maladies auto-immunes Avec adjuvant* après avis de léquipe médicale en charge du patient * 2 doses espacées de 3 semaines

82 Recommandations SFR En cas de grippe chez un patient immunodéprimé: - dès les premières heures (avant 48h) de linfection, un traitement curatif par le Tamiflu, 2 cp/j pendant 5 jours En présence de signes de gravité (fièvre supérieure à 40, dyspnée, auscultation pulmonaire anormale) - hospitalisation, chambre seule, masque chirurgical


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