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Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN.

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1 Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN

2 1) Introduction : importance du problème 2) Types d'interactions médicamenteuses - pharmacocinétiques - pharmacodynamiques 3) Mécanismes impliqués 4) Quelques exemples importants 5) Conclusions pratiques PLAN DE L'EXPOSE

3 Effets d'un médicament sur l'efficacité et/ou sur la toxicité d'un autre médicament  important problème de santé publique INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Définition

4 Polymédication fréquente - plusieurs médicaments pour traiter comorbidités - obèse, DMT2, hypertendu, dyslipidémique,... - plusieurs médicaments pour une même pathologie - tuberculose, SIDA,... - hypertension artérielle, coronaropathie,... - cancer,... INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

5 Conséquences cliniques néfastes - soit diminution de l'effet thérapeutique - soit exagération avec effets toxiques  responsables d'accidents médicamenteux - hospitalisation (en urgence) - retrait de certains médicaments - aspects médico-légaux INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

6 Exemples de limitation ou retrait récents - mifébridil (anticalcique) - astémizole, terfénadine (anti-H1) - cisapride (gastrocinétique)  allongement du QT  torsade de pointe INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

7 Autre exemple de retrait récent - cérivastatine ( + gemfibrozil )  rhabdomyolyse  insuffisance rénale avec décès INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

8 - fréquentes, mais sans conséquences - exceptionnelles, mais avec répercussions - assez fréquentes et avec complications  les plus importantes à connaître Prévalence très mal connue INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

9 - polymédication (âge), automédication - pathologies associées ( foie, rein,...) - médicaments à index thérapeutique étroit - prescription : dosage, horaire,... Circonstances favorisantes INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

10 A) Interactions pharmacocinétiques B) Interactions pharmacodynamiques # Incompatibilités physico-chimiques in vitro Interactions médicamenteuses in vivo INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

11 A) Interactions pharmacocinétiques - résultant des caractéristiques pharmacocinétiques - assez rares, parfois prévisibles - peu étudiées dans les essais de phases II et III (jusqu’il y a peu) B) Interactions pharmacodynamiques - résultant du mécanisme d'action - fréquentes, toujours prévisibles - bien étudiées dans les essais de phases II et III INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

12 1) Résorption digestive 2) Distribution (liaison aux protéines) 3) Biotransformations hépatiques 4) Elimination rénale A) PHARMACOCINETIQUES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

13 Expliquées par des mécanismes d'action - identiques - complémentaires  synergie (potentialisation) - antagonistes  neutralisation INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES B) PHARMACODYNAMIQUES

14 a) Modification du pH gastrique b) Accélération de la vidange gastrique c) Formation de complexes non résorbables d) Modification du flux sanguin intestinal e) Inhibition d'un transport actif intestinal A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 1) RESORPTION DIGESTIVE

15 Seule la forme non ionisée d'un médicament est résorbée  le degré d'absorption d'une molécule ionisable dépend - du pKa de la molécule - du pH de l'estomac/duodénum  importance pour les molécules - acides faibles - bases faibles a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE

16 L'alcalinisation (NaHCO3) peut réduire l'absorption gastrique des médicaments acides faibles de type acide acétylsalicylique, anticoumariniques, pénicillines orales, tétracycline, … a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE Exemple

17 Le métoclopramide peut accélérer la résorption de certains médicaments  peu de répercussion clinique apparente b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUE Exemple

18 - cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines) - hydroxyde d'aluminium/magnésium - kaolin - cholestyramine  dissocier horaire des prises c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALE Exemple

19 2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES a) Médicaments avec forte affinité - % de fixation > 80 % - nombre de sites de fixation faible - phénomène de défixation si compétition   fraction libre (active)  surdosage - souvent acides faibles - importance de cette interaction surestimée Ex : AINS, coumariniques, sulfamides, fibrates A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

20 2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES b) Médicaments avec faible affinité - % de fixation < 80 % - nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles, substances non ionisables - peu de risque d'interactions par défixation A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

21 La plupart des interactions graves résultent d'une interférence sur la clairance métabolique d'un médicament (à index thérapeutique étroit) par un autre médicament (interactions pharmacocinétiques hépatiques) - induction enzymatique - inhibition enzymatique INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

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23 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine) - compétitive vs non compétitive  exagération de l'effet  toxicité b) Induction enzymatique (ex : phénobarbital)  perte de l'effet thérapeutique (éthinylestradiol, cyclosporine)  apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif) A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

24 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES Rôle prépondérant du cytochrome P450 - CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans le métabolisme de la plupart des médicaments - CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4) - possibilité d'induction/inhibition - CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique - métaboliseurs lents (5-10 % des sujets) - quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

25 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition enzymatique (CYP3A4) - dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole - antibiotiques : macrolides (érythromycine) - cimétidine ! jus de pamplemousse - quinidine (CYP 2D6) A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

26 Exemple d’inhibition enzymatique Inhibition de CYP 450 Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid) cisapride ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole autres CYP 450 3A4 Taux plasmatique de cisapride Torsades de pointe Inhibiteurs du CYP3A4

27 Inhibition de CYP 450 Exemple 2: interactions avec les statines simvastatine (pravastatine) ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole pamplemousse CYP 450 3A4 Taux plasmatique de statines Rhabdomyolyse Inhibiteurs du CYP3A4 Exemple d’inhibition enzymatique

28 Exemple de la terfénadine Terfénadine (Triludan R ) : métabolisé par CYP3A4  inhibition par jus de pamplemousse, antifongiques azolés, érythromycine,...  augmentation des concentrations plasmatiques   espace QT et torsade de pointe (décès) Fexofénadine (Telfast R ) : métabolite actif  pas métabolisé par CYP3A4  pas soumis à interférences  pas de toxicité démontrée A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

29 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Induction enzymatique - rifampicine (+ oestroprogestatif)... - phénobarbital - phénytoïne, carbamazépine ! éthanol A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

30 Induction de CYP 450 Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine cyclosporine Millepertuis ++ rifampicine ++ rifabutine + CYP 450 3A4 élimination de cyclosporine accélérée Inducteurs du CYP 3A4 augmenter la dose pour éviter rejet, TDM Exemple d’induction enzymatique

31 Induction de CYP 450 Exemple 2: interactions avec phénobarbital Acenocoumarol Ethinylestradiol (pilule) phénobarbital phénytoine carbamazepine CYP 450 2C9 - élimination de acenocoumarol accélérée - pilule inactive Inducteurs du CYP 2C9 augmenter la dose du SINTROM Précautions supplémentaires Exemple d’induction enzymatique

32 Influence du polymorphisme génétique « Poor metabolizers » Cyp 2D6 3-10% blancs 0-2% noirs / asiatiques CYP 1A2 12% blancs noirs asiatiques CYP 2C19 2-5% blancs noirs 18-23% asiatiques Codeine Dextromethorphan Tricycliques Captopril Flécainide Autres Caféine théophylline paracetamol propranolol autres Oméprazole autres Phénotypes du CYP450

33 Proportion Of Drugs Metabolized by the Major CYP Enzymes *CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18, and CYP2C19

34 Inhibitors of Drug Metabolism Protease inhibitors Delavirdine Fluconazole Itraconazole Ketoconazole Voriconazole Isoniazid Ciprofloxacin Grapefruit juice Clarithromycin Erythromycin Diltiazem Verapamil Amiodarone Cimetidine Omeprazole Fluoxetine

35 Inducers of Drug Metabolism Nevirapine Efavirenz Ritonavir Rifampin Rifabutin Phenobarbital Carbamazepine Phenytoin

36 Interactions avec les médicaments anti-HIV Piscitelli et al. N Engl J Med, 2001, 344

37 Outcomes of Drug Interactions: Beneficial effects with anti-VIH agents Additive desirable pharmacodynamic effects –Combination antiretroviral therapy –Use of 2NRTIs + PI or NNRTI  potency  resistance PK Boosting –Ritonavir for PK boosting  bioavailability of other PI  pill burden  dosing frequency (sometimes) Eliminate food restrictions (usually)

38 Outcomes of Drug Interactions : Adverse effects with anti-VIH agents Toxicity –Torsade de pointes: terfenadine, astemizole, cisapride –Rhabdomyolyis: HMG-CoA reductase inhibitors –Hypotension: calcium channel blockers, sildenafil (Viagra ® ) –Excessive sedation/respiratory depression: benzodiazepines Drug resistance Therapeutic failure

39 4) ELIMINATION RENALE Mécanismes d'élimination a) Filtration glomérulaire (passive) b) Sécrétion tubulaire (active) c) Réabsorption tubulaire (passive) - taille des molécules (< daltons) - solubilité (hydro/liposoluble) - ionisation (ionisée/non ionisée) A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

40 4) ELIMINATION RENALE a) Modifications du pH urinaire (passif) - alcalinisation  élimination bases faibles  élimination acides faibles - acidification : inverse Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire ! b) Compétition pour un même transporteur (actif) Ex : probénécide A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

41 A) Interactions pharmacocinétiques B) Interactions pharmacodynamiques INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

42 1) Diminution des effets (antagonisme) a) Antagonisme pharmacologique compétitif - via les mêmes récepteurs Ex : bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique) - via des récepteurs différents Ex : AINS (  PG) et antihypertenseurs B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

43 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Synergie partielle  effet global inférieur b) Synergie additive  effet global identique c) Synergie avec potentialisation  effet global supérieur B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

44 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via des récepteurs identiques b) Via des récepteurs différents c) Via des mécanismes différents complémentaires d) Via des mécanismes indirects B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

45 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via des récepteurs identiques - bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile) b) Via des récepteurs différents - furosémide + spironolactone - dobutamine + dopamine B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

46 2) Augmentation des effets (agonisme) c) Via des mécanismes différents complémentaires - bêta-lactamine + aminoside - IEC + antagoniste AT1 (?) - ribavirine + intron-A d) Via des mécanismes indirects - sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant - digitaline + diurétique hypokaliémiant B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

47 2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-INDICATION CLASSIQUE - Association d’un tricyclique (bloque la recapture neuronale des amines ) et d’un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO)  RISQUE D’A-COUP HYPERTENSIF SEVERE B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

48 2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-INDICATION CLASSIQUE - Association d’un dérivé nitré (+ molsidomine) (donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique) et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V (sildénafil, vardénafil, tadalafil) (inhibe la métabolisation du GMP cyclique)  RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE) B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

49 cGMP-specific protein kinase Endothelial cell Guanylatecyclase GTP cGMP K+K+K+K+ Ca 2+ Decreased Smoothmuscle relaxation & erection Nitric oxide Smooth muscle cell Interférence des inhibiteurs de la PDE5 avec les dérivés nitrés 5'GMP PDE5 Cavernousnerve Sexual Stimulation Inhibiteurs de la PDE5

50 ETUDES AVANT COMMERCIALISATION 1) Etudes d'interactions avec - la digoxine - un dérivé coumarinique 2) Si métabolisme hépatique important, études avec - inducteur enzymatique : phénobarbital - inhibiteur enzymatique - CYP3A4 : kétoconazole ou érythromycine - CYP2D6 : quinidine 3) Etudes d'interaction avec d'autres médicaments fréquemment utilisés dans la pathologie traitée INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

51 CONCLUSIONS L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3) Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si - sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal,...) - molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4) Importance de la pharmacovigilance INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES


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