Maladie d’Alzheimer 9 février 2006 Pr JM Serot

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1 Maladie d’Alzheimer 9 février 2006 Pr JM Serot

2 DSM IV sensibilité 93%, spécificité 48%
Noyau démentiel Troubles mnésiques Associés à au moins un des troubles suivants: troubles praxiques troubles gnosiques troubles dysexécutifs troubles phasiques Déclin/ état antérieur Retentissement sur vie socio-professionnelle

3 Démences 18% des > 75 ans (Paquid, Eurodem)
Rait G, Age and Aging 2005;34: sujets > 75 ans à domicile 18.3% MMS ≤ 23/30

4 Au I/I/2002 la Picardie comptait 1. 867 Million d’habitants dont 6
Au I/I/2002 la Picardie comptait Million d’habitants dont 6.5% âgés de plus de 75 ans Soit sujets patients souffrant de démence

5 La maladie d’Alzheimer : les lésions anatomiques
La maladie d’Alzheimer est caractérisée atrophie cérébrale (surtout temporo-pariétale, peu marquée dans formes à début tardif) plaques séniles (PS) constituant principal : protéine ß-amyloïde sous forme fibrillaire dégénérescences neurofibrillaires (DNF) constituant principal : la protéine tau hyper-phosphorylée

6

7 Plaques Séniles

8 Coloration de Bodian PS neuritique PS mature

9 Dégénérescences neurofibrillaires

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11 Maladie d’Alzheimer Examen clinique Pas de marqueur biologique
Évolution lente, sans à coup Absence de focalisation neurologique En fin d’évolution petits signes extrapyramidaux, réflexes archaïques Pas de marqueur biologique Maladie constamment mortelle Durée moyenne d’évolution 8 ans Classique syndrome aphaso-aprxo-agnosique

12 L’AMNESIE dans 75% des cas, 1er indice: l’atteinte mnésique touche d’abord les faits récents. A l’interrogatoire, erreurs de chiffres, de noms propres, signalés par le patient ou l’entourage. La personne masque souvent ses difficultés Sur quelques mois ou années, ils s’aggravent, s’étendent aux 2 types de mémoire: faits anciens et récents la mémoire sémantique (connaissances générales du patient) est préservée plus longtemps que la mémoire épisodique (sa propre histoire)

13 LA DESORIENTATION TEMPORO- SPATIALE
Quelle est la date du jour, l’âge, le nom du président de la république, l’adresse du domicile, le lieu où l’on est? La DST temporelle précède la DST spatiale

14 Phasie = LANGAGE ECRIT ET ORAL
APHASIE 3 stades: Aphasie anomique: le discours est peu informatif, appauvri avec manque du mot ou mot sans signification ou paraphasies verbales. Utilisation de mots tels que truc ou machin Troubles de la compréhension, mais lecture relativement conservée (fermez les yeux du MMS) Puis tendance à la persévération, écholalie, jargonaphasie et discours incompréhensible

15 L’écriture est perturbée: appauvrissement du style, écriture tremblée, 3 stades:
Dysorthographie, dès le début pour les mots complexes Agraphie lexicale, écriture phonologique Perturbations allographiques: lettres majuscules, lettres non identifiables Difficultés précoces pour la lecture des grands nombres (+ précoce que les troubles de la lecture d’un texte)

16 AGNOSIE Difficile à diagnostiquer de façon sûre
non reconnaissance d’images, d’objets, ou de physionomies. Prosopagnosie: non reconnaissance des visages (aire prérhinelle) Anosognosie: non conscience des troubles dont on souffre donc de l’altération cognitive, apparition progressive

17 APRAXIE Praxie: coordination normale des mouvements
Incapacité à effectuer des activités motrices (s’habiller, faire un dessin) malgré l’intégrité des capacités de compréhension

18 Syndrome dysexécutif Perte de l’autocritique
Impossibilité d’interpréter correctement des proverbes, de résoudre des problèmes simples Déficit du calcul mental Flexibilité, motivation, conceptualisation, persévération

19 Troubles du comportement
Dus aux lésions frontales et temporales de la maladie, majorés par des facteurs psychologiques (dépression réactionnelle), somatiques aigus (infections), d’environnement (hospitalisation, déménagement), ou iatrogènes (prise de psychotropes)

20 Troubles du comportement
2 types: A productifs (dérangeants pour l’entourage) diagnostic précoce Agitation, Hallucinations Délires (souvent diminution avec la gravité de la MA) Agressivité Rythme nycthéméral Déambulation

21 B non productifs (non dérangeants) diagnostic tardif
Apathie TNP le plus fréquent, Caractérisée par émoussement affectif, perte d’initiative, perte d’intérêt  27.8% sur une série de 5092 patients, Lyketsos CG, 2002  Réal.Fr 499 patients -Si 11<MMS<20 apathie dans 92.5% des cas -Si MMS>20 apathie dans 84%des cas apathie et dépression sont associées dans 40% des cas Dépression (isolée dans seulement 9% des cas; Réal-Fr), la dépression ne fait pas partie du vieillissement physiologique Alimentation (le plus souvent anorexie)

22 L’ANAES (2/2000) recommande:
Critères du DSM IV MMS, très sensible au niveau culturel « D’autres tests en fonction des habitudes de chaque médecin ». Personnellement, j’utilise: 5 mots de Dubois Cadran horaire Set test d’Isaacs Épreuves d’appariement Épreuves dénomination La plupart des tests n’ont pas été validés pour des patients > 90 ans Si doute bilan neuropsychologique approfondi

23 Scintigraphie à l’HMPAO
Bilan biologique: NF, Ca, glycémie, TSH Éventuellement: folates, vit B12, TPHA, VIH, NH3 PL, dosage de Aβ et de tau Scanner ou IRM EEG Scintigraphie à l’HMPAO

24 Normal CEP (+) ≥ 26 CEP (-) ≥ 24

25

26 Test des 5 mots ABRICOT CHEMISETTE ACCORDEON MIMOSA ELEPHANT

27 MA Scinti à l’HMPAO

28 Diagnostic de probabilité Diagnostic de certitude
Sur pièce anatomique En gériatrie, très souvent association à des lésions vasculaires

29 Diagnostic de la MA Souvent tardif
Délai entre apparition des premiers symptômes et le diagnostic: Allemagne 10 mois Italie 14 mois Espagne 18 mois Pologne 23 mois France 24 mois Angleterre 32 mois

30 Circonstances de diagnostic
Troubles mnésiques Troubles cognitifs Troubles psycho-comportementaux Au décours d’un épisode confusionnel À l’occasion d’une EGS ou d’une entrée en institution

31 Formes cliniques Habituellement, perte de 3 points/an au MMS
- formes rapidement évolutives (déclineurs rapides, 3 points en 6 mois), - dans Réal.fr patients traités par IAchE: -1.93/an, 22.5% perdent 3 points ou plus en 6 mois - déclineurs rapides épisodiques - formes très lentes Aucun marqueur ne permet de préciser la vitesse d’évolution Possibilité de crises comitiales (<10%) surtout en fin d’évolution

32 Evolution de la MA

33 Phase de latence totale, durée ?
importance des troubles psycho-comportementaux: apathie, irritabilité, syndrome dépressif syndrome confusionnel au cours d’une affection intercurrente Phase prédémentielle MCI (Flicker 1991; Petersen 1999), trouble cognitif léger -Plainte mnésique du patient ou de l’entourage -Trouble confirmé par les tests -Pas de mofications desactivités quotidiennes -Pas d’atteinte d’autre fonction cognitive -Aucun critère de démence pas de marqueur biologique les patients qui consultent spontanément pour des troubles mnésiques sont à risque (en population générale la plainte mn. n’est pas à risque)

34 MCI Plusieurs types Amnésique simple domaine (MA?)
Amnésique multiple domaine (MA, DV, DCL?) Non amnésique mais un autre domaine: aphasie (Aphasie Progressive Primaire), apraxie Non amnésique mais multidomaine (DV, DCL, DFT) hallucinations (DCL)???

35 Mild Cognitive Impairment (MCI)
Environ 15% évoluent chaque année vers une authentique démence Facteurs péjoratifs: apoE4, rappel libre effondré au test de Grober et Buschke, baisse du taux d’Aβ42 dans le LCR, atrophie hippocampique Le traitement par vitamine E est inefficace Le traitement par donézépil améliore les fonctions cognitives, pendant un an mais à 3 ans le taux d’évolution vers la MA est identique Petersen RC, 2005

36 Diagnostic différentiel
Ce qui n’est pas une démence: Syndrome dépressif Troubles mnésiques d’origine anxieuse Autres démences (<40%) Démences curables (HPN, HSD, carences…) Démences avec signes neurologiques Démences à Corps de Lewy, démences vasculaires, démences frontotemporales…

37 Carence en folates et en vitamine B12
Démences curables Carence en folates et en vitamine B12 Tumeurs frontales (méningiomes volumineux) Hématome sous-dural chronique

38 HPN hydrocéphalie à pression normale
Chutes par rétropulsion Mictions impérieuses Démence modérée: apathie isolement, DST Scanner PL soustractives Lamélioration postPL des troubles de la marche est bien corrélée aux résultats de l’intervention (Damanesco BP, 2005) Etiologies: hémorragie méningée, méningite… Traitement, dérivation ventriculo-péritonéale: 26/36 améliorés (Damanesco BP, 2005) 30% complications post-opératoires) Si début par une démence, la dérivation est souvent inefficace

39 Démences vasculaires Evolution par paliers clinique très variable
Syndrome déficitaire Démence sous-corticale: apathie, lenteur d’idéation, motivation, démarche à petits pas, pas de festination rire et pleurer spasmodiques, planification, mémoire sémantique conservée, indiçage possible antécédents vasculaires Facteurs de risque: idem MA, sauf le sexe masculin HTA, diabète, dyslipidémie, Hcy, acfa, apoE4, sexe masculin Scanner: score de Loeb, IRM plus sensible

40 Infarctus cérébraux

41 Démences mixtes Association d’une démence Alzheimer et d’une démence vasculaire Lésions vasculaires: effets additifs avec MA Déficit en acétylcholine aussi important que dans la MA (Perry E, 2005) Vraisemblablement très fréquentes, 20 à 40% des cas? Tableaux cliniques très variés. La maladie vasculaire est un facteur de risque de MA.

42 IRM atrophie hippocampe, discrète leucoaraiose, lacunes

43 Démence à corps de Lewy Présence de corps de Lewy
corticaux et sous-corticaux associés (80% des cas) à des PS et DNF dans l’ensemble du cortex. ¾ = critères du CERAD, ¼ MA ont des CL (critères de McKeith) Présence de CdL même dans MA héréditaires, et syndrome de Down Corps de Lewy: amas d’alpha-synucléine et d’ubiquitine Substancia nigra = parkinson Locus coeruleus = dépression Noyau du nerf vague = hypotension orthostatique Cortex = démence à CdL Sans doute très fréquente (1/2 MA, même fréquence que Démences Vasculaires, Rahkonen 2002) Clinique: dépend de l’intensité des lésions de MA, souvent seule l’évolution permet un dg précis Déclin cognitif, altération mnésique Hallucinations visuelles (précèdent parfois de 6 mois les signes neuro) Fluctuations de l’atteinte cognitive (MMSE ± 5) dans la journée ou sur plusieurs jours Syndrome parkinsonien (peut apparaître après le s. démentiel) Chutes, syncopes, sensibilité aux neuroleptiques, délires et hallucinations non visuelles

44 Troubles visuo-spatiaux Troubles mnésiques améliorés par indiçage
Scanner et IRM: parfois atrophie occipitale SPECT: hypofixation occipitale CI: neuroleptiques Traitement: Dopathérapie Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (efficaces sur les hallucinations) Equanil, léponex

45 Démences fronto-temporales
Démence comportementale, ans, Dans 43% antécédents familiaux Très difficile à supporter pour l’entourage Apathie, désintérêt, indifférence affective, mutisme, épilepsie Stéréotypies, persévérations, écholalie Parfois désinhibé ou hyperactif, conduites inadaptées (médecine du travail, parfois tribunaux) Négligence corporelle ou vestimentaire Altérations cognitives discrètes Pas de signes neurologiques Late onset DFT (>80 ans) rechercher mutations de tau DFT se présentant comme une maladie psychiatrique

46 Traitement de la MA Anticholinestérasique (10<MMS<26)
-retard d’entrée en institution de 18 mois. -amélioration des fonctions cognitives et des troubles psycho-comportementaux -42% de bons répondeurs (Connelly PJ 2005) -efficacité surtout chez les déclineurs rapides -à l’arrêt perte rapide des améliorations -possibilité de permutation fenêtre de 8 jours si intolérance pas de fenêtre si inefficacité (donézépil 10 mg/j, rivastigmine 1.5 mg/j) la rivastigmine peut être encore efficace si le donézépil est inefficace

47 Anticholinestérasique (10<MMS<26)
(étude Réal.fr) déclin moins rapide moins 3.4 pts sans traitt, moins 2 pts si IAchE perte de poids moins importante -amélioration des phénomènes d’hypotension orthostatique Effets secondaires: troubles digestifs, agitation, agressivité, syncopes, aggravation incontinence urinaire 33% des patients sous IAchE reçoivent des anticholinergiques!!!

48 Mode d’action des Anti-cholinestérasiques

49 Mémantine (2<MMS<15) 2 cp à 10 mg/j (gouttes)
Antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate In vitro Aβ42 libère glutamate et inhibe sa captation par les cellules gliales, excito-toxicité phosphorylation de Tau Efficacité sur troubles cognitifs et ADL Effets secondaires: hallucinations, confusion Association Mémantine + IAchE: effet synergique Un essai en cours dans les démences légères

50 Quel IAchE choisir? Paulin M, 2005 90 patients, étude prospective, MMS 21 (10-26), moyenne d’âge 75 ans, suivis 2 ans Donézépil: 28 patients, 57% continuent le traitement, 17% sont décédès, 20% arrêt, 3% perdus de vue Rivastigmine: 25 patients, 37% continuent, 7% sont décédés, 29% sous donézépil ou galantamine, 17% perdus de vue Galantamine: 24 patients, 60% continuent le traitement, 3% sont décédés, 13% ont arrêté (3/4 reçoivent donézépil, 17% perdus de vue

51 Quel IAchE choisir? Après 2 ans de traitement MMS stable:
45.5% donézépil 46.1% rivastigmine 22.7% galantamine MMS a baissé de : 1.23% donézépil 3.3% rivastigmine 3.82% galantamine Proportion ayant perdu >2 points 4.5%, 30.7%, 31.8%

52 Traitement des troubles psycho-comportementaux
éviter les neuroleptiques classiques au long cours, chute du MMS de 4.6 points en un an vs 3.7 insomnie: zolpidem (stilnox®) IAchE: action sur NPI Dépression: IRS, si anxiété paroxétine (déroxat®) Agressivité, hostilité: méprobamate ou BZP en attendant l’action des neuroleptiques atypiques (risperdal, olanzapine) ou des thymorégulateurs: carbamazépine ou valproate Hallucinatons: risperdal ou olanzapine

53 Institutionnalisation
Ateliers mémoire, rééducation cognitive, hôpitaux de jouraccueil de jour, Accueil temporaire Institutionnalisation Unités d’hébergement: Balisage lumineux, faciliter la déambulation, animaux Conception: porte ouverte, meubles personnels, WC visibles du lit Projet thérapeutique: Évaluation des capacités restantes Repas, coiffure, lecture, musique, promenade, cuisine

54 Les Aidants 90% de l’aide = famille 80% des aidants sont des femmes
L’aide dure 6.5 ans avant l’entrée en institution 60 heures par semaine

55  Retard d’entrée en institution d’un an
Traitement des aidants Surmortalité (Echelle de Zarit, 22 items) Dépression 27 à 70% des aidants (risque X3), fortement liée aux troubles psychocomportementaux, consommation de psychotropes, Anxiété Isolement social HTA Déficience en soins personnels, nombre de cancers Défaut de vaccination Plus l’âge est élevé plus l’impact est important Groupes de paroles  Retard d’entrée en institution d’un an Le placement n’améliore pas la dépression surtout si les soignants ne laissent pas de place à l’aidant Syndrome dépressif après le décès

56 Maladie d’Alzheimer Prévention
Le Futur

57 Alcool ( Paquid, Rotterdam study…)
Consommation de 1 à 3 verres RR 0.55 (Luschinger JA 2004) Physiopathogénie: Vin LDL-cholestérol HDL-Cholestérol Activateur du plasminogène Fibrinogène et anti-thrombine III  Resvératrol et quercetine: facteurs prothrombiques, facteurs d’activation tissulaire  Polyphénols: augmentation synthèse du NO, vasodilatation, altération de l’agrégation plaquettaire

58 MA et exercice physique Rovio S et al Lancet Neurology 2005;4:705-711
1449 sujets 50.6 ± 6 ans revus 21 ans plus tard moyenne d’âge: 71.6 ± 4.1 ans 515: Activité physique (avec essoufflement et sueurs) 2 fois /sem 15 démences (2.92%) dont 10 MA (2%) 736: sédentaires 38 démences (5.2%) dont 31 MA (4.3%)  L’activité physique de la 50e réduit le risque de MA 20 ans plus tard

59 TEP marquage des dépôts amyloïdes par le composé B de Pittsburg C-11-PIB (Klunk WE, 2004)

60 Pathogénie de la MA Soluble oligomeres ? catabolism

61 Traitement de la MA - Espoirs
Vaccination Cognishunt GC Silverberg. Phase III, 160 patients valvés, amélioration significative pour les démences au stade précoce Etude Alzhemed petite molécule organique (GAG) qui séquestre la protéine amyloïde sous forme soluble ou fibrillaire, inhibe sa fibrillotransformation et réduit sa toxicité Étude préliminaire 9/16 MA légère améliorés après 16 mois de traitement Phase III en cours, 950 patients aux USA et Canada Phase III européenne 73 centres répartis dans 10 pays européens, 930 patients Alzhemed seul Alzhemed et IAchE Alzhemed et placebo